凝血－炎症网络与抗凝幻灯.ppt

1、凝血炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用,中南大学湘雅医学院止血生理研究室 贺石林,一.炎症与凝血同属宿主反应,促炎性介质 激活免疫相关细胞 炎症 诱生性TF表达 病原微生物入侵 补体激活 接触激活 激肽生成 凝血 XIIa生成,炎症与凝血在抵入侵中的作用炎症：非特异性免疫吞噬与降解病原微生物。凝血：纤维蛋白网限制病原微生物迁徙。促炎性介质与凝血因子的结构同源性TF与细胞因子受体EPCR与MHC-1类/CD1家族分子炎症与凝血过度反应SIRS & DIC,二.炎症介质促进凝血 致病成分：内毒素LPSBPCD14TLR4 肽聚糖和脂磷壁酸 TLR2 NF-B 促炎性细胞因子(TNF,IL-1,IL-8等

2、) TF表达,促炎物质TF表达图,促炎物质 膜磷脂转位：自身毒素问题血小板反应性增高急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加负性蛋白包括TM和EPCR减少内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应 (E- & P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18) VEC受损,三.凝血促进炎症,丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR） （凝血酶，FXa等） 促炎性细胞分子和 黏附分子表达 PAR分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞 PAR分型： 分型基因定位主要激活物 PAR-1 5q13 IIa PAR-2 5q13 trypin.tryptase.Xa,VIIa/TF PAR-3 5q13 II

3、a(为PAR-4辅因子） PAR-4 19q12 IIa FXa 效应器蛋白酶受体（EPR）,N synthetic receptor activating peptides protease N G protein C cell cellular responses,四.抗凝蛋白的抗炎作用,败血症时血浆中抗凝蛋白减少 血管内凝血对抗凝蛋白消耗 炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解 肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少 全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于 机体维持稳态,抗凝血酶的抗炎机制 灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与EPR活化 AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制 白细胞

4、内皮细胞相互反应 抗溶酶体蛋白酶 减轻缺血/再灌引起的组织损伤 动物实验与II期临床试验疗效肯定， III期需重做 用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多500-1000单位，静脉滴注,组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制 灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化 抑制IL-6表达与释放 动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意 争论：Sepsis时TFPI不一定降低 促炎介质并不引起TFPI下调 对a与其他Serpase无作用,活化蛋白C（APC） a TM C4bBP.PS a/TM 灭活FVa PC PS PC/EPCR APC/EPCR APC/PS

5、 灭活FVa EPCR 结合PAI-1 蛋白C途径受抑突出： PC因消耗与合成障碍而减少 促炎介质引起TM与EPCR表达下调 C4bBP增加引起游离PS减少,APC抗炎机制 通过灭活FVa和FVa，使Serpase生成减少，抑制PAR与EPR活化 通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶 APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-B依赖性基因表达 促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达抑制凋亡基因（TRMP等）表达,Coagulation TNF Cascade APC ICAM-1 Xase E-selectin IB / NF- B VCAM-1 IIase cxc-3 APC Adhesion IIa Increased gene expression proteins (BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,) NF-B Decreased gene expression (TRMP,calreticulin) NF-B- mediated gene transcription cell apoptosis cell survival,III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定 用量与用法：Xigris(drotrecoginalfaactiva