医学免疫学课件：主要组织相容性抗原

1、免疫学：研究机体免疫系统结构和功能的学科,免 疫,主要组织相容性抗原,主要组织相容性抗原,for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions.,George Davis Snell (1903-1996),Jean Dausset (1916-2009),Baruj Benacerraf (1920-2011),1980,Histocompatibility-2,Hunan leukocyte an

2、tigen,Immune response gene,异体动物组织器官移植一般均发生排斥反应，即不相容，其本质是异体组织所表达的抗原不同诱发的免疫应答。“相容”的程度由组织细胞所表达的抗原来决定。 诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen)或主要移植抗原 诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原)或次要移植抗原。,主要组织相容性抗原,Benacerraf, Dausset, and Snell,主要组织相容性复合体 (major h

3、istocompatibility complex, MHC) 即编码主要组织相容性抗原的基因复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的基因群, 呈高度多态性。 MHC的编码产物被称为MHC分子或MHC抗原, 表达于不同细胞的表面, 主要功能：参与免疫细胞发育、抗原递呈、免疫调节的关键分子；在免疫应答遗传调控中起重要作用。 临床意义：与移植免疫、疾病相关，在法医学及人类学研究等也有重要意义。,概 述,小鼠MHC为Histocompatibility-2(H-2)，是第一个被发现的MHC，其编码产物为H-2分子或抗原。 Peter Gorer, George Snell 人的MHC通常称为HLA复合体(

4、HLA complex), 其编码产物为人类白细胞抗原(hunan leukocyte antigen,HLA)，通常称为HLA分子或抗原。 Jean Dausset, Jan van Rood,概 述,不同动物的MHC 名称 人 猴 小鼠 大鼠 狗 猪 豚鼠 家兔 鸡 HLA RhHLA H-2 RT DLA SLA GPLA RLA B locu,多基因性（polygeny） MHC I、II、III类基因 经典的MHC I、II类基因 小鼠：K、D、L ( MHC I ) IA、IE (MHC II ) 人：HLA-A、-B、-C (MHC I ) HLA Ia HLA-DR、-DQ、-

5、DP (MHC II ) 免疫应答相关基因 HLA-III类基因: 补体、炎症相关基因 非经典HLA-I类基因：免疫调控 非经典HLA-II类基因：抗原加工提呈相关基因,MHC的基因组成,免疫应答相关基因,MHC的基因组成,（一）高度多态性 多态性：同一基因座位存在两个以上等位基因(不同亚型)-群体概念 *复等位基因 同一基因座位上可能出现的基因系列 *共显性表达 同源染色体对应等位基因均为显性基因,HLA复合体的遗传特征,MHC基因是最为复杂的多态性基因，其产物最大程度地代表了同一种属不同个体间的抗原性差别,HLA复合体的遗传特征,（一）高度多态性 产生机制：基因突变、基因重组、基因转换 生

6、物学意义 *赋于种群适应多变环境的能力； *在群体水平实现对免疫应答的遗传控制； *不同个体的终身遗传标志。,HLA复合体的遗传特征,HLA-B53抗疟疾；HLA-A11抗EB,（二）单元型遗传（单倍体型）,HLA复合体的遗传特征,同胞之间的单元型遗传可出现三种可能性: 两个单元型都相同的机率为25%; 两个单倍体型都不相同的机率亦为25%;有一个单倍体型相同的机率为50%,出现机率,25%,25%,25%,25%,单元型,基因型,HLA单元型遗传示意图,（三）连锁不平衡 MHC各基因并非完全随机组成单元型.某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起。 eg.高加索人中HLA-A8的基因频率为9

7、%，而HLA-DRB1*0301为12%，因此两者同时出现于同一个体中的理论频率为(0.09*0.12)，而实际值却为7%，高于理论值的7倍，故认为两者连锁紧密。 基因频率：个体携带某一复等位基因者占群体总数的比率,HLA复合体的遗传特征,一、HLA分子的分布 （一）HLA-类分子的分布 1.有核细胞(包括血小板和网织红细胞) 表面 2. 密度：淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织 （二）HLA-类分子的分布 1. 抗原提呈细胞(APC)：B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞； 2. 其他：激活的T细胞，胸腺上皮细胞,HLA生物学作用的分子结构基础,二、HLA分子的结构 （一）HLA-类分子的结构

8、 1.链：重链 1、2：抗原肽结合区 3：CD8分子结合部位 2.2-微球蛋白(2m )：轻链 （二）HLA-类分子的结构 1.链：1、2功能区 2.链：1、2功能区 3.1和1：抗原肽结合区； 2：CD4分子结合部位,HLA生物学作用的分子结构基础,HLA-,HLA-,1,2m,2,3,Ag,Ag,2,1,1,2,HLA生物学作用的分子结构基础,HLA-分子,HLA-分子,HLA-分子抗原结合槽两端封闭，可容纳短肽(8-11aa),HLA-分子抗原结合槽两端开放，可容纳较长肽(10-30aa),多态性,红点：抗原结合槽的“口袋”,不同亚型MHC分子“口袋”的特性决定了其所能结合的抗原肽的特性

9、；即MHC分子的多态性决定了其所能呈递抗原肽的多样性。,抗原肽与MHC分子抗原结合槽结合,MHC分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的,（一）参与抗原提呈与MHC限制性识别,HLA分子的生物学功能,MHC限制性识别: T细胞必须识别自身MHC提呈的抗原肽; CD4+T细胞识别MHC-II类分子结合并提呈的抗原肽; CD8+T细胞识别MHC-I类分子结合并提呈的抗原肽.,R. M. Zinkernagel and P. C.Doherty,1996 Nobel Prize,MHC限制性识别,（二）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化 2. 建立T细胞对自身抗原的中枢性耐

10、受 （三）参与调节NK细胞活性 1. 表达自身MHC分子 抑制杀伤 2. 不表达自身MHC分子 启动杀伤 （四）参与对免疫应答的遗传控制 不同个体对抗原的应答能力存在差别,HLA分子的生物学功能,一、HLA与器官移植 同种器官移植的成败主要取决于供、受者间的HLA型别的匹配程度，即组织相容性； 可通过HLA分型(typing)和交叉配型(cross-matching)确定HLA型别的匹配程度； 测定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于监测移植排斥的发生。,HLA与临床医学,HLA分型法原理及应用,二、HLA与疾病的关联 携带特定HLA基因的个体易感或不易感某种疾病 （一）RR (relative risk，相对危险率) P: 患者；C: 正常人对照；+/-: 携带/不携带特定HLA基因人数 RR1，正关联；RR1，负关联；数值越大关联越强 （二）举例 1. 强直性脊柱炎与HLA-B27 正关联 2. II型糖尿病与HLA-DQ6 负关联,P+C-,P-C+,HLA与临床医学,四、HLA表达异常与疾病发生关系 表达降低：病毒感染、肿瘤 表达升高：自身免疫病 可溶性HLA分子：免疫调节；肿瘤、感染、 移植排斥 五、HLA与输血反应 受者血液中存在针对供者白细胞和血小板表面的同种异型HLA的抗体 六、HLA与法医 亲子鉴定 身份确认,HLA与临床医学,MHC即主要组织相容性复合体；人