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文档简介

1、药物基因检测与精准医疗,XXXXXX医院药学部 XXX,2018/7/5,主 要 内 容,据世界卫生组织的最新统计,各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%,其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。 目前全世界死亡的病人中,约有1/3的患者死于用药不当,药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。 药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致;个体差异使药品的效果差异显著。,药物不良反应,降压药的剂量范围,各类常用药物的有效率,药物治疗有效率,人体基因组序列,药物与基因关系进展,药物基因组学,定义: 研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应,并在此基础上研制出新药或新

2、的用药方法,这一新概念被称为药物基因组学。 重新估价药品,对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物,药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用,或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性,避免不良反应的发生。,影响药物临床反应的因素,内部因素,外部因素,年龄 性别 体重 遗传因素,剂量 饮食 合并用药,药物反应个体差异,年龄 老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药,合并症,病程,药物反应个体差异机制,器官功能,基因型,遗传结构,吸收 - 慢 - 快,受体 - 缺失 - 丰富,代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速,排泄 - 缓慢 - 正

3、常,药物体内过程 吸收 药物代谢酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢酶 排泄 药物转运,药物反应个体差异机制,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,A/A 野生型纯合子,X,X,X,A/a 野生型杂合子,a/a

4、 突变纯合子,高活性,中活性,低活性,单核苷酸多态性形成三种基因型和表型,遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用,药物反应个体差异机制,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,基因? 环境?,药物不良反应,基因多态性引起的药物反应差异,相同的剂量不同的血浆浓度,基因多态性引起的药物反应差异,基因多态性引起的药物反应差异,基因突变,基因多态性,转运蛋白 异常,代谢酶 异常,受体 异常,吸收 分布 排泄,代谢,药物效应 异常,血药浓度差异,药动学 差异,药效学 差异,临床合理用药的药动学和药效学方面,遗传多态性,药动学,药效学,吸收(A),分布(D),代谢(M)

5、,排泄(E),受体,离子通道,酶,免疫系统,细胞因子,个体化的药物治疗,品种 剂量 用药时间 给药途径 疗程 ,根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量,根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量,遗传药理学为指导的个体化用药,临床用药模式 经验用药 循证用药 以遗传药理学为指导的个体化用药 通过基因检测,为患者选择最合适的药物,判断最安全、有效的剂量,减少可能的不良反应。,为什么要检测基因型,药物代谢受药物代谢酶调控,药物代谢酶受基因调控,明确了药物代谢基因型后,对于快代谢患者可以增加用药剂量,对于慢代谢患者可以减少用药剂量。 药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为超快代谢、快代

6、谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后,医师可以根据代谢类型确定用药剂量,从而提高疗效和减少不良反应。,基因与质子泵抑制剂药物基因检测,奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑 检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA),1.1基因型:GG/GG ,快代谢 药师建议:增加药物用量。 1.2基因型:GG/GA ,中间代谢 药师建议:正常用量。 1.3基因型:GG/AA ,慢代谢 药师建议:适当减少用量。 1.4 基因型:GA/GG ,中间代谢 药师建议:正常用量。 1.5 基因型:GA/GA,中间代谢 药师建议:正常用量。,1.6 基因型:GA/AA, 慢代谢

7、药师建议:减少药物用量。 1.7 基因型:AA/GG,慢代谢 药师建议:减少用量。 1.8 基因型:AA/GA ,慢代谢 药师建议:减少用量。 1.9 基因型:AA/AA,慢代谢 药师建议:更换使用药物。,基因与-受体阻滞剂基因检测,-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。 检测为2个位点 (1)、药物代谢酶:CYP2D6*10,分为CC型,快代谢型,CT型:中代谢型:TT型:慢代谢型。 (2)、药物作用受体:-受体,分为GG型:不敏感型;GC:中间敏感性;CC:敏感性。,1受体基因突变药物计量调整,高血脂药物及硝酸甘油,遗传性耳聋 约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最

8、常见的基因,在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基因相关; 其次为PDS基因(即大前庭导水管,在我国接近20%)和线粒体DNAA1555G突变(1%2%)。 携带隐性遗传耳聋基因的父母,再生育聋儿的风险25%,显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。,基因多态性与耳聋,基因检测可以有效地判别耳聋的可能性,指导临床安全用药,氯吡格雷,1、氯吡格雷是前体药物,通过转运体ABCB1吸收入血,通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。 2、主要代谢酶PON1的不同基因型,与使用氯吡格雷的PCI患者,远期发生支架血栓密切相关。 3、野生型(GG),具有此基因型的患者,转化生成活性代谢物的效率高

9、,其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右;杂合型(GA)的氯吡格雷有效性比野生型低,其远期发生支架血栓的风险为28%左右;纯合型(AA)的氯吡格雷有效性比野生型更低,其远期发生支架血栓的风险为52%左右。,华 法 林,CYP2C9*3: A/C变异, AA型,野生纯合子,正常代谢, AC型,杂合子,相应药物代谢有一定减慢,注意观察用药反应; CC型,突变纯合子,人体代谢酶合成受阻,相应药物代谢减慢,注意减少用药量。 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.,VKORC1:A/G变异, AA型,野生纯合子,对药物敏感,用药量需减少; AG型,杂合子,对药物中度敏感,正常用药; GG型,

10、突变纯合子,对药物不敏感,需加大剂量。,亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因,野生型纯合子(CC型)-体内叶酸及同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)保持在正常水平(血浆hcy 10mol/L以下),人体处于健康状态。 突变纯合子(TT型)-体内叶酸浓度较低,同型半胱氨酸浓度较高(血浆hcy 10mol/L以上),可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋,法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫;可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。 杂合子(CT)-处于野生纯合子与突变纯合子之间,也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。,应对措施: 野生纯合子基因型:为正常基因型,人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常,按照要求补服叶酸即可。 突变纯合子基因型:为变异基因型,应在正常补服剂量的基础上增加约一倍。 杂合子基因型:在正常剂量基础上增加约50%。,案例分析一,案例分析二,文献分析

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