嗜铬细胞瘤病例评析

1、.,嗜铬细胞瘤病例评析,解放军总医院 李 剑,.,女性，24岁 主因“发作性心悸、乏力1月余，右肾上腺 区占位20天”于2014-11-18入院,病 例,.,现病史,患者2014年10月中旬无明显诱因出现心悸、乏力，呈阵发性，当地医院产检血压180/100mmHg。 2014年10月21日因咳嗽、咳痰、大汗、呼吸困难、发作性晕倒1次就诊于XXX医院，诊断“重症肺炎 ARDS 孕18周”，给予抗感染，无创呼吸机治疗，因胎死宫内终止妊娠，住院期间血压高达200/110mmHg，血压波动大，查肾上腺CT：右肾上腺区4cm*7cm大小占位。 经静脉及口服降压药物联合降压治疗（具体用药不详，含硝普钠和乌

2、拉地尔），血压波动大，重症肺炎治疗好转出院。出院后患者未口服降压药，11月13日就诊于我科门诊。,.,现病史,发病以来，无发作性头痛、面色苍白，无满月脸、水牛背、向心性肥胖、痤疮、紫纹等 精神欠佳，体力下降，食欲、睡眠正常，大小便无异常，近4个月体重降低5公斤,.,既往体健，否认食物、药物过敏史 婚育史：未婚，孕1产0 个人史、月经史、家族史无特殊,.,查 体,T：37，R：20次/分，P：138次/分，BP：125/86mmHg，身高：156cm，体重：43.2kg，BMI17.8kg/m2. 全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺未触及，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率138次/分，律齐，未闻及

3、病理性杂音。腹部平坦，柔软，无压痛、反跳痛，未触及包块。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动正常。 轮椅推入，其兄陪同就诊，其兄无类似病史，甲状腺不大,.,心电图,.,.,术前MRI,.,病例特点,年轻女性 血压高 心率快 消瘦 腹部占位 ,.,诊断与鉴别诊断,结核？ 甲亢？ 糖尿病？ 高钙血症？ 高血压病？ 嗜铬细胞瘤？（MEN?) ,.,还需要哪些信息？,131I- MIBG扫描 肾上腺功能 甲状腺功能 血钙 甲状腺超声 腹部影像学检查 内分泌功能检查,.,主要危险,血压（心衰，脑出血） 心率，心律 心脏功能 代谢紊乱 有无家族史? 有无MEN?,.,当务之急,控制血压 控制心率 改善心功能 关

4、键性鉴别诊断,.,嗜铬细胞瘤的诊断,定性 定位,.,化 验,甲状腺功能（2014-11-17 301医院） TT4 106.4nmol/L，TT3 1.86nmol/L， FT3 4.73pmol/L，FT4 17.05pmol/L，TSH1.13mU/L TG-Ab、TPO-Ab阴性。 血清降钙素2.0pg/ml；PTH 31.73pg/ml 血生化（2014-11-17 301医院）： 葡萄糖6.23mmol/L 肌酐41.6umol/L 尿酸360.4umol/L 钾3.87mmol/L 钠142.6mmol/L 氯化物106.6mmol/L 二氧化碳 22.3mmol/L,.,化 验,

5、尿NE：719.95ug/24h （22.09-75.36) 尿E: 84.88ug/24h (1.52-34.53) 尿DA：467.36ug/24h (93.18-470.31) 甲胎蛋白 96.75ug/L 癌胚抗原5.10ug/L ,.,化 验,75gOGTT,全血糖化血红蛋白：4.2%,.,化 验,ACTH-F 节律无异常,.,化 验,开博通试验无异常,.,检 查,腹部超声（2014-11-17 301医院）：腹膜后近右侧肾上腺区见大小约6.4X3.9cm实性不均质包块，边界清，内部回声不均匀，左侧肾上腺区未见明显异常 腹部CT平扫（2014-11-17 301医院）：胰头区见一类圆

6、形低密度影，密度不均匀，内见多发点条状钙化，CT值13-408HU，直径约3.6cm，意见：肝左叶小钙化灶；胰头区肿瘤性病变,.,检 查,甲状腺超声未见明显异常 血管超声：双肾动脉、双侧颈动脉、双下肢动脉未见异常 心电图：窦性心动过速，下侧壁心肌缺血，左室高电压 心脏超声：左室内径正常上限，整体收缩功能减低；检查过程中心率快，提示患者长期血压高导致心脏损害,.,131I-MIBG检测结果,右侧腹膜后占位， 131I-MIBG阳性,.,术前MRI,.,.,.,.,诊治措施,对症治疗 围手术期准备,.,治 疗,注意休息，避免劳累、应激 盐酸酚苄明片 5mg 3/日 口服 （根据血压，逐渐加量） 硝

7、苯地平 20mg,2/日，倍他乐克 25mg,2/日 安体舒通 20mg/日，万爽力等 监测血压、心率 泌尿外科就诊完善术前准备，手术治疗,.,.,病理报告,.,术后复查,.,.,.,.,.,.,基因检测结果,.,嗜铬细胞瘤诊治原则与指南,.,受体分布,.,受体,.,受体激动剂：肾上腺素,.,.,.,去甲肾上腺素作用,.,多巴胺,.,受体阻滞剂,.,受体阻滞剂,.,定 义,儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是其内嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临

8、床症状，统称为儿茶酚胺增多症 嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)：肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状 副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。 嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，PHEO/PGL）统称PPGL,.,历 史,1886年，Felix Frakel发表的论文，描述了一例18岁女性患者因恶性高血压而死亡，尸体解

9、剖证实其双侧肾上腺占位 1896年，病理学家Manasse发现铬盐可使发生于肾上腺髓质的肿瘤细胞染色为深棕色，将此种肿瘤命名为“嗜铬细胞瘤” 1908年，Alezais和Peyronin将来自于副神经节的嗜铬细胞瘤命名为副神经节瘤 1912年Ludwig Pick利用希腊文的黑色（phaios）、颜色（chroma）和细胞（kytos）3个词，合成创造了一个新的单词pheochromocytoma,.,病 因,嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（ PPGL ）分别占高血压病人的0.2 ，0.6%，病因尚不明 1/3有家族遗传背景，已明确致病基因：Von Hippel-Lindau 病（VHL病）（VHL基

10、因突变）、多发内分泌肿瘤-1型（MEN-1）（MEN1基因突变）、多发内分泌肿瘤-2型（MEN-2）（RET基因突变）、家族性PHEO-PGL综合征（SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突变）、神经纤维瘤病-1型（NF-1基因突变） 成人散发性PHEO/PGL基因突变率约24%，儿童可达36% PPGL的发生率在 MEN-2为70%80%，VHL病约10%，NF-1约3%5,.,病理和病理生理,PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质，约9%24%源于肾上腺外 PHEO多为单侧，遗传性者常为双侧、多发，如MEN-2相关者约 50%80%为双侧 约95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常见部位为腹主动

11、脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%；再次为头颈和胸腔纵隔。15%24%可多发 病理组织学特征不能预测恶性或转移 PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（CA），还可分泌ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等,.,遗传综合征,.,临床表现,.,诊断,根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断等，对于有遗传倾向者尚需基因筛查 可疑病例的筛查指征 伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压 顽固性高血压 血压易变不稳定者 麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波

12、动剧烈者，不能解释的低血压 PHEO/PGL家族遗传背景者 肾上腺偶发瘤 特发性扩张性心肌病,.,生化检查,20世纪50年代，Von Euler建立了尿去甲肾上腺素和肾上腺素及其代谢产物尿香草扁桃酸测定方法，使嗜铬细胞瘤的诊断水平明显提高。 目前国际上推荐使用血、尿间羟肾上腺素类似物（MNs）：主要包括甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）作为嗜铬细胞瘤诊断的首选生化指标 血浆MNS诊断嗜铬细胞瘤的敏感性为97%-99%，特异性为82%96%： 测定尿MNS敏感性为96%97%，特异性为45%-82% MNS水平高于正常参考值3倍以上，几乎100%能明确诊断 采血过程中，患者应处

13、于平卧状态，以免出现假阳性结果 不同部位的嗜铬组织肿瘤可以产生不同的儿茶酚胺激素，肾上腺来源的肿瘤以分泌肾上腺素为主：而肾上腺外来源的肿瘤则以分泌去甲肾上腺素为主；恶性嗜铬细胞瘤及与VHL相关的嗜铬细胞瘤主要分泌去甲肾上腺素：与MEN2相关的嗜铬组织肿瘤通常分泌肾上腺索及去甲肾上腺素,.,定性诊断,24小时尿CA（推荐）仍是目前定性诊断的主要生化检查手段。敏感性84%，特异性81%，假阴性率14%。阴性不排除诊断 血浆游离MNs（推荐） 包括MN和NMN。敏感性97%99%，特异性82%96%。阴性者几乎能有效排除PHEO/PGL，假阴性率仅1.4%，国内仅有少数单位开展，建议推广 24h尿分

14、馏的MNs（推荐）可区分MN和NMN。特异性高达98%，但敏感性略低，约69%，适于低危人群的筛查 24h尿总MNs（MN+NMN）（可选）敏感性77%，特异性93% 24h尿VMA（可选）敏感性仅46%67%，假阴性率41%，但特异性高达95% 血浆CA（可选）检测结果受多种生理、病理因素及药物的影响 血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高正常值上限4倍以上，诊断PHEO/PGL的可能几乎100%,缩写：CA的中间产物甲氧基肾上腺素类物质（metanephrines，MNs）包括甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）,.,可能引起MNs 假 性增高的药物,.,国内已基本摒弃激发试验

15、,.,易诱发高血压危象的药物,.,定位诊断（解剖影像学/功能影像学）,CT 和 MRI的敏感性（90%100%）和特异性（70%80%）类似 CT 平扫 + 增强（推荐首选） MRI（推荐） 推荐以下情况MRI代替CT作为首选定位或补充检查 1）儿童、孕妇或其他需减少放射性暴露者 2）对CT造影剂过敏者 3）生化证实儿茶酚胺升高而 CT 扫描阴性者 4）肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯 5）全身 MRI弥散加权成像（DWI）有助于探测多发或转移病灶 超声检查（可选择）：可作为初筛检查，特别是可疑颈部PGL以及婴幼儿、孕妇等。但不推荐用于定位,.,功能影像学定位（推荐有条件的地区选择）

16、,功能影像检查的价值和指征 确诊定位并利于鉴别诊断 检出多发或转移病灶（分泌E的PHEO5cm） 分泌NE的PHEO；功能性PGL 生化指标阳性和/或可疑，CT/MRI未能定位者 术后复发者,.,间碘苄胍显像（metaiodobenzylguanidine，MIBG）,MIBG为去甲肾上腺素类似物，能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡摄取 131I-MIBG和123I-MIBG可同时对PHEO/PGL进行形态解剖和功能的定位，二者特异性均达95%100% ，灵敏度分别为77%90% 和 83%100%,但对PGL和恶性PHEO敏感性较低（71%和56%） 假阳性罕见于肾上腺皮质癌和某些感染性疾病如放线菌病

17、 假阴性见于某些药物影响（如三环类抗抑郁精神病药、钙拮抗剂、可卡因等）和肿瘤坏死或去分化 MIBG显像前必须使用卢戈氏液，5滴 3次/日3天，封闭甲状腺,.,PET显像,18F-FDG-PET对于转移灶优于MIBG 18F-FDG PET敏感性76%, 转移灶 (88%) 高于良性灶 (58%) 总体敏感性在74-100%，在转移特别是SDHB相关病例最高,.,生长抑素受体显像（somatostatin receptor）,生长抑素受体为G蛋白偶联的跨膜蛋白，有5种亚型。PHEO / PGL主要表达2和4型（约73%） 奥曲肽为生长抑素类似物，与生长抑素受体的亲和性依次为2、5、3型 111I

18、n-DTPA-奥曲肽显像敏感性不及MIBG，MIBG阳性的PHEO/PGL仅25%34%奥曲肽阳性 对恶性/转移性病灶的敏感性优于MIBG（87% 和 57%）,.,遗传性综合征的诊断和基因筛查,大约1/3的PHEO/PGL有遗传因素参与,遗传性综合征和基因筛查的价值在于 主动监测肿瘤复发或多发 及早发现其他受累系统病变 监测无症状的亲属，早期发现肿瘤 致命性肿瘤的预防如RET突变患儿的甲状腺预防性切除,.,下列情况应考虑遗传疾病,PHEO/PGL家族史者 双侧、多发或肾上腺外PHEO 年轻患者（20岁） 患者及其亲属具有其他系统病变：脑、眼、甲状腺、甲状旁腺、肾、颈部、胰腺、附睾、皮肤等,.

19、,筛查内容包括,家族史的问询 系统临床体征和辅助检查：皮肤病变（NF-1）；甲状腺病变和血降钙素升高（MEN-2）；影像学检查肾脏、胰腺、其他腹部肿瘤，术前常规眼底视网膜检查、脑脊髓MRI检查（VHL） 基因筛查（可选择）：RET/VHL/SDHB/SDHD，若阳性，一级亲属遗传咨询,.,术前药物准备,控制高血压 药物治疗 防止术后低血压 饮食中增加含盐液体的摄入，以减少体位性低血 压的发生，并有助扩容,.,围手术期处理：受体阻滞剂,.,受体阻滞剂,为了预防及控制心率失常，应该在受体阻滞剂应用基础上开始使用，避免高血压危象发生 常用药物 普萘洛尔40 mg，3次/d 阿替洛尔2550 mg，1

20、次/d 拉贝洛尔 及受体阻滞作用，受体阻滞作用是受体阻滞作用的5倍。 相对来说阻断受体的作用相对较弱，因此不单独应用于外科术前准备。,.,术前药物准备,.,选择性1-受体阻滞剂,.,钙离子通道阻滞剂（推荐）：控制血压和心率失常，有利于改善心功能。其疗效几乎与-受体阻滞剂相当，但不会引起体位性低血压。 推荐以下3种情况联合或替代-受体阻滞剂： 1）单用-受体阻滞剂血压控制不满意者，联合应用以提高疗效，并可减少前者剂量 2）-受体阻滞剂严重副作用病人不能耐受者，替代之 3）血压正常或仅间歇升高，替代-受体阻滞剂，以免后者引起低血压或体位性低血压 控制心律失常对于CA或-受体阻滞剂介导的心动过速（1

21、00120次/分）或室上性心律失常等需加用-受体阻滞剂，使心率控制在90次/分。但-受体阻滞剂必须在-受体阻滞剂使用23日后，因单用前者可阻断肾上腺素兴奋2受体扩张血管的作用而可能诱发高血压危象、心肌梗死、肺水肿等致命的并发症 推荐心选择性的1-受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔等,.,高血压危象处理,酚妥拉明、硝普钠、尼卡地平静脉使用 乌拉地尔（压宁定）也是一种-受体阻滞剂，其不仅阻断突触后1受体，还阻断外周2受体，而且可降低延髓心血管中枢的交感反馈作用，对心率无明显影响，也可作术前准备,.,手术治疗,腹腔镜手术（推荐） 开放手术：推荐于肿瘤巨大、疑恶性、肾上腺外PGL、多发需探查者。腹主动脉主

22、干及肠系膜上动脉区有丰富的副神经节嗜铬体，为肿瘤的好发部位，是探查的主要区域 肾上腺保留与否:推荐尽可能保留肾上腺 术后处理:ICU监护2448小时，持续的心电图、动脉压、中心静脉压等监测，及时发现并处理可能的心血管和代谢相关并发症。术后高血压、低血压、低血糖较常见，应常规适量扩容和5%葡萄糖液补充，维持正平衡。,.,恶性嗜铬细胞瘤,恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移。转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部。 家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高,.,恶性PHEO/PGL的治疗,最具预测价值的是定位于肾上腺外（36%）、肿瘤的大小（5cm者76%，5cm者24%）和 SDHB基因突变（66%83%）,血、尿多巴胺和去甲肾上腺素水平显著升高亦提示恶性可能 手术治疗（推荐） 放射性核素治疗用于无法手术或多发转移、MIBG