第五章-溶液剂与溶胶剂.ppt

1、第五章溶液剂与溶胶剂,一、液体制剂定义和分类,液体制剂(liquid pharmaceutical preparations)：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。,液体制剂是指将药物（s、l、g）以不同的 分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法） 和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、 液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中 制成的液体分散体系。,一、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类 1. 均相液体制剂 2. 非均相液体制剂 （二） 按给药途径和应用方法分类 1. 内服液体制剂 2. 外用液体制剂,1.均相液体制剂,均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，

2、从外观看是均匀澄明溶液，药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。 分类： （1）小分子溶液剂 （2）高分子溶液剂 分散相 低分子药物 高分子量化合物 微粒大小 1nm 1100nm,2.非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体、微粒或小液滴分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。 分类：（1）溶胶剂-固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状 态液体制剂(以胶粒形态（分子聚集体）分散，1100nm) （2）混悬剂-由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀

3、分散体系(以微粒状态分散，500nm) （3）乳剂-由两种互不相容的液体在乳化剂的作用下形成的不均匀分散体系。(以液滴状态分散，100nm),分散体系中被分散物大小与液体制剂的特征,一、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类 1. 均相液体制剂 2. 非均相液体制剂 （二） 按给药途径分类 1. 内服液体制剂 2. 外用液体制剂,如合剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。 （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂，涂膜剂等。 （2）五官科用液体制剂：如洗耳剂、滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。,1. 内服液体制剂,2. 外用液体制剂,二、液体制剂的特

4、点,优点： 分散度大，通常吸收快，能迅速发挥药效；生物利用度高 服用方便，易于分剂量，给药途径多，内服、外用； 能减少药物的刺激性；,二、液体制剂的特点,缺点： 体积较大，携带、运输、储存不便； 水介质液体制剂易霉变，需加防腐剂； 非均匀分散的液体制剂，物理稳定性不好。 配伍禁忌多 包装材料要求高 药物易发生化学降解等变化，使药效降低甚至失效；,二、液体制剂的质量要求,溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂分散相粒径均匀，振摇后可重新均匀分散； 有效成分浓度准确、稳定、久贮不变； 分散介质最好用水，其次乙醇，或其他低毒性有机溶剂 加入适宜附加剂，符合国家标准规定， 应具有一定的防腐能力；

5、 制剂应适口，无刺激性； 包装容器适宜，便于携带和便于用药。,三、药物溶解、溶解度与溶解速度,（一）药物溶解 药物作为溶质分散于溶剂中形成溶液的过程。 溶解需要两个过程 扩散过程-物理过程-吸热 溶质分子与溶剂分子作用-化学过程-放热 溶解后，性质改变。导电,三、药物溶解、溶解度与溶解速度,（二）. 药物溶解度 是指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。 中国药典2010版对溶解度规定有七种表示方法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。,（三）. 影响药物溶解度的因素 1 药物和溶剂的性质

6、极性相近“相似相溶”。 极性大药物-极性大溶液 极性小药物-极性小溶液 2 温度 溶解过程吸热，溶解度随温度升高而升高； 溶解过程放热，溶解度随温度升高而降低。,3 晶型影响 同种药物可形成不同的晶型（多晶型），晶型不同导致药物的熔点、溶解度和溶解速度等也不同。 无定形（无结晶结构）的药物自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大。,4同离子效应的影响 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。难溶性盐类饱和溶液中加入含相同离子化合物，其溶解度降低。如盐酸盐类药物在0.9%氯化钠中的溶解度比在水中低。,5.pH的影响 pKa为解离度， 对弱酸性药物

7、： 对弱碱性药物：,(四）提高药物溶解度方法,1. 制成可溶性盐 难溶性弱酸和弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度。 2.应用混合溶剂或潜溶剂 3.加入助溶剂 4.使用增溶剂。,（一）增溶剂 (solubilizer),增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。 增溶质(solubilizates)：被增溶的物质。 增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数。,在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时

8、可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等。 例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。,对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。 司盘（Span） 吐温（ Tween）,影响增溶的因素 （1）增溶剂的种类：分子量、HLB值 （2）药物（增溶质）的性质： 药物的分子量愈大，体积愈大，胶团所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。 （3）增溶剂的加入顺序： 如将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，增溶质几乎不溶解；如先将增溶质与增溶剂混合，

9、再加水稀释，则能很好的溶解。 （4）增溶剂的用量： 用量不足或用量太多； (用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时发生沉淀；用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用，另外药物进入胶团中也影响其吸收。) 温度的影响； (温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。) 增溶剂的用量可以通过实验确定。,（二）助溶剂 (hydrotropy agent),助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 助溶剂(hydrotropy agent)：在助溶过程中加入的第三种物质。 助溶剂多为低分子化合物（而

10、不是胶体物质或表面活性剂），一般与药物形成络合物。,1. 助溶机理,（1） 形成可溶性分子络合物 例如：碘在水中的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,（2） 形成复盐 例如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。 例如：咖啡因的溶解度为1:50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。 （3） 形成分子缔合物 助溶剂种类多，机理复杂，许多至今尚不清楚。,2. 常用助溶剂, 有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物 如

11、乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等 关于助溶剂的选择：目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。 关于助溶剂用量：部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。 使用助溶剂时应注意：当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。,（三）潜溶剂 (cosolvent),为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent) 。

12、与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油等。 机理：两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原溶剂的介电常数。(如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。),图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,（五.） 影响溶解速度的因素 温度：温度越高，溶解速度越大。 搅拌：搅拌可减小扩散层的厚度。 粒子大小：粒子越小，与溶剂接触表面积越大，溶解越快。,第二节 溶剂、附加剂、表面活性剂,一、溶剂 （一） 极性溶剂 （二） 半极性溶剂 （

13、三） 非极性溶剂,（一）极性溶剂,二甲基亚砜（=45） C2H6OS；78.13,水（=80） H2O；18.02,甘油（=56） C3H8O3；92.09,对药物具有较好的溶解性和分散性； 化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； 不影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。,选择溶剂的条件：,（一）极性溶剂 纯水饮用水经蒸馏法（双蒸水）、离子交换法、反渗透法等制得得供药用的水。能溶解大多数无机盐、生物碱盐、苷类、糖类、树胶、鞣质、蛋白质等。水中的药物不稳定，易霉变，不能久置。,（一）极性溶剂,甘油粘稠无色透明，有甜味，毒性小，能与水、醇混溶。对皮肤有润湿、滋润、

14、延长药效等作用、30%以上可防腐。可供内服，但常用于外用。 二甲基亚砜（DMSO）溶解范围广，有“万能溶剂”之称。促进药物在皮肤和粘膜上的渗透，主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性，不能口服。,（二）半极性溶剂,本品为无色澄明易流动的液体，沸点78.3； 能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比例混合； 能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等； 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解； 但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧； 在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。,乙醇（=26） C2H5OH；46.07,CH3-CH2-OH, 乙醇（alcohol

15、）,药用品为1,2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性； 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油的常用溶剂； 能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶； 用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。, 丙二醇（propylene glycol）,丙二醇（=32） C3H8O2；76.09,通式为H(OCH2CH2)nOH , n4 。 PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000为固体。 本品化学性质稳定，不易水解破

16、坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用,在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。 用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。,聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）,为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。 脂肪油容易氧化酸败，也易与碱

17、性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。, 脂肪油（fatty oils）,（三）非极性溶剂,是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无臭无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.823-0.880g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.860-0.890g/cm3，常用于软膏剂。 本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化,产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。 在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。可作口服制剂和擦剂的溶剂。, 液体石蜡（liquid paraffin）,无色透明液体

18、。微臭，相对密度0.897-0.906，有挥发性和可燃性，易氧化、变色。作搽剂的溶剂。,乙酸乙酯,(二）防腐剂、矫味剂和着色剂（preservative）,防腐的意义 以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。 防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。 液体制剂染菌数的限量要求,（3）防腐剂基本要求： 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味； 能溶解至防腐有效浓度； 本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用； 能对大多数微生物有抑制作用。, 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类） 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺（新洁尔灭

19、） 醋酸氯己定（醋酸洗必泰）,常用防腐剂, 苯扎溴胺,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。 本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，还可用于皮肤、器械消毒，常用浓度为0.02%0.2%。, 醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用

20、量为0.02%0.05%。,2.矫味剂,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。 1. 甜味剂 天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷 合成甜味剂：糖精钠、阿司帕坦 2.芳香剂 3. 胶浆剂 4. 泡腾剂, 蔗糖 是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆形式应用，兼矫臭；应用时，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖结晶析出。 甜菊苷 源自植物甜叶菊，从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约300倍。常用量0.025%-0.05%。 本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但

21、甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。, 糖精钠 本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH8时较稳定。甜度为蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。 阿司帕坦（人造甜味剂） 也称蛋白糖，甜味素，阿斯巴甜，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂。 本品甜度为蔗糖的150-200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。 国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。,2.芳香剂 天然香料：包括植物中提取的芳香性挥发油如薄荷以及它们的制剂如薄荷水和动物性香料

22、如麝香等。 人造香料：又称调合香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如桔子香精等。 3. 胶浆剂 胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉而矫味，降低药物的刺激性。加入甜味剂可增加矫味作用。 常用的有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。 4. 泡腾剂 应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）混合后，遇水产生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。常与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,3.着色剂,着色剂又称色素，能改善制剂的外观颜色，用来识别制剂品种、区分应用方法和减少病人的服药顺应性。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素 只有天然色素和人工合成食

23、用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。, 天然色素 植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。 矿物色素：棕红色氧化铁。 市售食用着色剂，一般含有稀释剂食盐，在使用前应先脱盐（常用透析法）。, 合成色素 内服：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一，具体使用量和使用范围见GB2760-81食品添加剂使用卫生标准的着色剂项下。 外用：伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）、美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）、苏丹黄

24、G等。根据需要可将上述三种原色按适当比例混合， 拼制各种不同的色谱。 合成色素的颜色受氧化剂、还原剂、光、pH及非离子表面活性剂的影响，应予以注意。,二 表面活性剂,（一）、概 述 界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指物理和化学性质均匀的连续体系，有固、液、气三相。有：液/液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固界面等。 表面：两相中有一项是气体的界面。气/固表面、气/液表面。,（一）、概 述,表面张力（气/液）：液体表面的分子四周受力不对称，受垂直于表面向内的吸引力较大，因此产生了一种使表面分子向内运动的趋势，使表面自动收缩至最小面积，这种力就称为

25、表面张力，。 当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，总是呈球状，即具有最小的表面积。,一、概 述,水溶液的表面张力因溶质不同而改变，如无机盐可使水的表面张力增加，低级醇则使水的表面张力下降，肥皂可使水的表面张力显著下降。 表面活性：溶质使溶剂表面张力降低的性质。 由于水是最常用的溶剂，故通常称有表面活性均是指对水而言的。 具有表面活性的物质称为表面活性物质，表面活性剂都是表面活性物质，反之不成立。,一、概 述,（二）表面活性剂 定义：分子中同时具有亲水基团和亲油基团（两亲性），具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。 结构特征：一般由非极性烃链和极性基团组成。 烃链长度

26、一般在8C以上； 极性基团可以是解离的基团（如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基、氨基及它们的盐），也可以是不解离的亲水基团（如羟基、酰胺基、醚键等）。 表面活性剂还具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡或起泡等应用性质。,亲水基团,疏水基团,一、概 述,（三）表面活性剂的吸附性 1. 表活在溶液表面的吸附 表活在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。 正吸附使溶液表面呈现出碳氢链性质，表面张力较低，产生润湿性、乳化性、起泡性等。,空气,水,二、表面活性剂的分类,按解离性质分： 阴离子型表活 离子型表面活性剂 阳离子型表活 两性离子型表活 非离子型表面活性剂,二、表面活性剂的分类,（一）阴离子型表活 阴离

27、子型表活的亲水部分是能够解离成阴离子的基团。 1. 高级脂肪酸盐（皂类）：通式为(RCOO-)nMn+。脂肪酸烃链R一般在C11C17之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸较常见。根据M的不同可分为一价皂（如钠、钾、铵）、多价皂（如钙、镁、锌、铝）。 具有良好的乳化性能，但易被酸、钙、镁盐或电解质破坏，一般只用于外用制剂。,二、表面活性剂的分类,2. 硫酸化物：主要包括硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为ROSO3-M+，其中脂肪烃链R在C12C18范围。 （1）硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油，去污剂和润湿剂。 （2）高级脂肪醇硫酸酯类： 最常用十二烷基硫酸钠sodium dodecyl

28、sulfate，(SDS)，又称月桂基硫酸钠 sodium lauryl sulfate，(SLS)、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等。 乳化性能也很强，较皂类稳定，但与高分子阳离子药物发生作用沉淀，对粘膜有刺激性，主要用于外用软膏。,二、表面活性剂的分类,3. 磺酸化物：主要包括脂肪族磺酸化物和芳香族磺酸化物，通式分别是RSO3-M+和RC6H5SO3-M+。 常用的有二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）常用润湿剂及软膏用的乳化剂。有时和轻泻药同用，亦可作钡餐辅助剂。 十二烷基苯磺酸钠渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂。 十二烷基磺酸钠（sodium dodecyl sulfonate，简写亦为

29、SDS），与十二烷基硫酸钠缩写相同，但前者应用极少，目前常见的错误是将应该是十二烷基硫酸钠说成是十二烷基磺酸钠。,二、表面活性剂的分类,（二）阳离子型表活 阳离子型表活的亲水部分是能够解离成阴离子的基团。 通式为R4N+X-，季铵化物。水溶性大，在酸、碱中较稳定，有良好的表面活性作用和杀菌作用。主要有苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。 新洁尔灭：淡黄澄明，有特臭，无刺激性，对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用，耐热压。水溶液杀菌力强。,（二）阳离子型表活,常用浓度:新洁尔灭 外科手术消毒 0.050.1 浸泡5分钟； 皮肤消毒 0.1； 粘膜消毒 0.010.05； 器械橡胶品消毒 0.1

30、煮15分钟浸30分钟 0.02 浸泡贮存 加0.1亚硝酸钠防锈 尿道、膀胱洗剂 1/200400% 滴眼杀菌 0.010.02,二、表面活性剂的分类,（三）两性离子型表活 同时具有可解离成带正、负电荷的基团，在不同pH介质中科表现出阳离子或阴离子表活的性质。 1. 天然的：卵磷脂，主要来源是大豆和蛋黄，所以分为豆磷脂和蛋磷脂。毒性极小，是制备注射用乳剂和脂质体的主要辅料。,磷酸基,季铵,（三）两性离子型表活,2. 合成的 氨基酸型：RN+H2CH2CH2COO- 在等电点时亲水性减弱并可能沉淀。 甜菜碱型： 在各个pH范围均易溶，等电点也无沉淀。 共同特点：阴离子羧基 阳离子胺基或季胺基,二、

31、表面活性剂的分类,（四） 非离子型表活 构成亲水基团是在水中不解离的羟基（-OH）或醚键（-O-），构成亲油基团的是长链脂肪酸或脂肪醇以及烷基或芳香基等，它们以酯键或醚键与亲水基结合。 根据亲水基不同分为：甘油酯类、多元醇类和聚氧乙烯类。 特点：毒性低，不解离，不受pH值影响，能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、口服制剂和注射剂，个别品种可用于静脉注射剂。,（四） 非离子型表活,1. 甘油酯类 由甘油和高级脂肪酸缩合而成，主要是脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 常用的有单硬脂酸甘油酯（GMS）。 表面活性较弱，HLB值为34，主要用于油包水（W/O）型乳化剂。,（四） 非离子型表活,2. 多元

32、醇类 （1）脂肪酸蔗糖酯 由蔗糖与脂肪酸反应缩合生成，根据与脂肪酸反应成酯的取代数不同，有单酯、二酯、三酯及多酯。 改变脂肪酸类型及酯化度，可得到不同HLB值（513）的产品。 用途：水包油（O/W）型乳化剂、分散剂、阻滞剂。,2. 多元醇类,（2）脂肪酸山梨坦即失水山梨醇脂肪酸酯，商品名为司盘（Span）。,RCOO为脂肪酸根，可连接不同的脂肪酸而形成系列产品，司盘20司盘85。,不溶于水，溶于醇、醚、液状石蜡或脂肪油等溶剂； HLB值：1.88.6，常用作W/O型乳化剂。,（四） 非离子型表活,3. 聚氧乙烯类 （1）聚山梨酯即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，商品名为吐温（Tween）。多个品

33、种，吐温20吐温85。,聚氧乙烯基的存在，使亲水性大大增强，易溶于水、乙醇及多种有机溶剂。 HLB值：1116.7，常用作增溶剂及O/W型乳化剂。,脂肪酸基,聚氧乙烯基,（四） 非离子型表活,（2）聚氧乙烯脂肪酸酯 由聚乙二醇与高级脂肪酸缩合而成的酯。 商品名卖泽（Myrij），多品种。 有较强亲水性，乳化能力强，HLB值：1117，O/W型乳化剂。 常用：卖泽52（聚氧乙烯40硬脂酸酯，S-40）。,（四） 非离子型表活,（3）聚氧乙烯脂肪醇醚 由聚乙二醇与高级脂肪酸缩合而成的酯。 商品名苄泽（Brij），如Brij30，35，72，92 ；西土马哥（PEG与十六醇的缩合物）；平平加O（PE

34、G与油醇的缩合物）；埃莫尔弗（聚氧乙烯蓖麻油化合物）。 HLB值：9.517，用作增溶剂、O/W型乳化剂。,（四） 非离子型表活,（4）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又称泊洛沙姆（ Poloxamer ），商品名普郎尼克（Pluronic），是不同比例的聚氧乙烯链段和聚氧丙烯链段构成的嵌段共聚物的总称，其中聚氧乙烯链段分子量比例在10%80%。以Poloxamer188 （Pluronic F68 ）最常用。 聚氧乙烯段的亲水性和聚氧丙烯段的亲油性使这类共聚物具有极不同的表面活性。HLB值：从极端疏水的Poloxamer 401(HLB=0.5)到极端亲水的Poloxamer 108 (HLB=3

35、0.5) 。 聚氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；聚氧乙烯链段比例相同，则共聚物分子量越小，HLB值越高。,三、表面活性剂的性质,表面活性剂的胶束 亲水亲油平衡值 克氏点 昙点 表面活性剂和复配 表面活性剂的生物学性质,三、表面活性剂的性质,1. 表面活性剂的胶束 当表面活性剂在溶液中的正吸附达到饱和后继续加入表活，则转入溶液中，由于水分子对表活疏水基团的排斥作用，导致疏水基团相互聚集，形成疏水基团向内、亲水基团向外，大小在胶体粒子范围（1100nm）稳定分散的胶束（micell）。,1. 表面活性剂的胶束,临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。 具有相同亲水基的表活，

36、疏水基团越大，越易形成胶束，CMC越小。（如表3-6中从辛烷基到十八烷基硫酸钠的CMC值变化） CMC与结构、组成、温度、溶液pH值、电解质有关。 CMC浓度测定 当表活的浓度达到CMC时，溶液的物理性质发生急剧变化，利用这种突变来推测CMC。,1. 表面活性剂的胶束,胶束的结构 在一定浓度范围内，胶束成球形结构；随着溶液中表活浓度增加（20%以上），转变为棒状或束状结构；浓度更大时，胶束合并为层状或板状结构。如有大量非极性溶剂存在，疏水基团也比较强，则可形成反向胶束，即亲水基团向内，疏水基团向外。,三、表面活性剂的性质,2. 亲水亲油平衡值 表活中亲水基团和疏水基团对油和水的综合亲和力称为亲

37、水亲油平衡值（HLB）。格里芬（Griffin）于1949年提出。 HLB值范围限定在040，将完全非极性的石蜡的HLB值定为0，将亲水性极强的十二烷基硫酸钠（SDS）的HLB值定为40。其中非离子表活的HLB范围为020，将完全亲水的聚氧乙烯的HLB值定为20。,2. 亲水亲油平衡值,不同HLB值的表活的应用不同： HLB在1518，用作增溶剂； HLB在1316，用作去污剂； HLB在816，用作O/W型乳化剂； HLB在79，用作润湿剂； HLB在38，用作W/O型乳化剂； HLB在13，用作消泡剂。,2. 亲水亲油平衡值,2. 亲水亲油平衡值,不同表活混合后HLB值的计算方法,求未知表

38、活的HLB值。例如用45某种未知表活和55吐温60（HLB14.9）组成的复合乳化剂乳化硅油取得最佳效果，查得硅油乳化所需HLB10.5，根据上式有：,用司盘80（HLB=4.3）和聚山梨酯20（HLB=16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？,三、表面活性剂的性质,3. krafft点 离子型和部分非离子型表面活性剂存在krafft点，1%表面活性剂溶液加热时由浑浊变澄清时相应的温度。越低，低温水溶性好，越高，溶解度较低 克氏点是离子型表活的特征值，只有在温度高于克氏点时表活才能有效地发挥作用。十二烷基硫酸钠和十二烷基磺酸钠的克氏点分别为8和70，后者在室温的

39、表面活性不够理想。,三、表面活性剂的性质,4. 昙点和起昙 对于含有聚氧乙烯基的非离子型表活，当温度上升到某一点时，其溶解度急剧下降而析出，溶液出现混浊，冷后又可恢复澄明，这一现象称为起昙或起浊，此时的温度称为昙点或浊点（Cloud Point）。 起昙（浊）原因： 非离子型表活结构中的聚氧乙烯基与水之间发生氢键络合而呈溶解状态，这种氢键络合很不稳定，当温度升高至某一点时，氢键断裂，增溶能力下降，表活溶解度急剧下降并析出，就出现了起昙现象。,表面活性剂不同，昙点不同；在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，昙点越低；在碳氢链长度相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。大多数表活的昙点在70100。 有些含聚

40、氧乙烯基的非离子型表活在常压下观察不到起昙现象：如Pluronic F68，因极易溶于水，即使达到沸点时也无起昙现象。 如果制剂中含有能起昙的表活，在加热或灭菌时应特别注意。,三、表面活性剂的性质,5. 表面活性剂的复配 表活相互间或与其他化合物的配合使用称为复配。 （1）中性无机盐 在离子型表活中加入中性无机盐，其浓度越高，反离子结合率越高，表活的CMC降低越显著，从而增加了胶束数量，烃核总体积增加，增加了非极性物质的增溶量；相反，由于胶束栅状层分子间的电斥力减小，分子排列更紧密，减少了极性物质的有效增溶空间，故对极性物质的增溶量降低。 对非离子型表活影响较小。,5. 表面活性剂的复配,（2

41、）有机添加剂 中链脂肪醇（C6C12）和一些多元醇可与表活形成混合胶束，烃核体积增大，对非极性物质的增溶量增加；相反，一些短链醇（C1C6）不仅不能形成混合胶束，还破坏胶束的形成。 极性物质如尿素、N-甲基乙酰胺等会提高表活的CMC，因其与水分子竞争性结合，且增加了表活的溶解度，影响胶束形成。,5. 表面活性剂的复配,（3）水溶性高分子化合物 明胶、聚乙烯醇（PVA）、PEG等水溶性高分子能吸附表活分子，减少溶液中游离的表活分子数量，提高CMC；阳离子表活与含羧基的CMC-Na、海藻酸钠等生成不溶性复凝聚物；阴离子表活与含氨基的壳聚糖等同样会生成不溶性沉淀。 在含有高分子的溶液中，一旦表活形成

42、胶束，其增溶效果却显著增强，这可能是两者疏水部分的相互结合是胶束烃核增大，也可能是正负电荷吸引而使表活与高分子形成复合物。,5. 表面活性剂的复配,（4）表活混合体系 同系物混合表面活性介于两者之间且更趋于活性较高的组分，混合体系的CMC与摩尔比不成线性关系，也不等于平均值。 非离子型表活与离子型表活混合易形成混合胶束（协同作用），CMC介于两者之间或低于其中任一。 阳离子表活与阴离子表活混合以适当的比例、适当的方法配伍的阴离子表活与阳离子表活可形成具有很高表活的分子复合物，但如果没有严格控制，也会由于静电中和而沉淀出来。,三、表面活性剂的性质,6. 表活的生物学性质 （1）表活对药物吸收的影

43、响 表活的存在可能增进也可能降低药物的吸收，与多种因素有关，如药物在胶束中的扩散、生物膜的通透性、对胃排空速率的影响等，很难预测。 若药物被增溶在胶束内核中，并可顺利从胶束中扩散或胶束能迅速与胃肠粘膜融合，就能增加吸收。 若表活能溶解胃肠粘膜脂质，增加上皮细胞通透性，可改善吸收。SDS有此效果，但长期的脂质损失会造成粘膜损害。,6. 表活的生物学性质,（2）表活与蛋白质相互作用 蛋白质分子中氨基酸的羧基在碱性pH下发生解离而带负电荷，氨基在酸性pH下发生解离而带正电荷，因此阳离子或阴离子表活可与蛋白质的羧基或氨基发生静电结合。 表活还可能破坏蛋白质的二级结构，使蛋白质变性。,6. 表活的生物学

44、性质,（3）表活的毒性 阳离子阴离子非离子；两性离子阳离子 表活口服毒性不大，静注毒性远大于口服，而且有强烈的溶血作用。 溶血性：非离子阳离子、阴离子 吐温类溶血性最小，吐温80吐温40吐温60吐温20，但吐温80仍只能用于肌注。 泊洛沙姆188是唯一可静注的合成表活，小鼠可耐受静注10ml 10%的泊洛沙姆188。 （4）表活的刺激性 长期或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。,四、表面活性剂的应用,增溶剂 乳化剂 润湿剂 起泡剂和消泡剂 去污剂 消毒剂或抑菌剂,四、表面活性剂的应用,1. 增溶剂（HLB: 1518） 表活在水溶液中达到CMC形成胶束后，某些水不溶性或微溶的药物在胶束溶液中的

45、溶解度显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称增溶。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 胶束增溶体系属热力学稳定体系，在CMC以上，随着表活用量增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。 表面活性剂用量为1g时，增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度（MAC）。,四、表面活性剂的应用,（1）增溶机理,(e)有较强电负性原子的芳香羧酸及酚类，可与增溶剂的PEG形成氢键,(d)水溶性和极性较强的分子吸附在胶S束的亲水基表面,(c)半极性分子深入到栅状层深处,(b)两性分子结合在胶束的栅状层间，分子与胶束分子排列方向类似,(a)疏水化合物在胶束的疏水内核中,1. 增溶剂,（2）影响

46、增溶的因素 1）增溶剂的性质 对极性强的药物，非离子型表活的HLB值越大，增溶效果越好，对极性低的药物则相反； 同系物的碳链越长，CMC越低，增溶量越大； 碳链中含有不饱和键或极性基团时，增溶性减弱； 相同碳原子数时，有分支结构的增溶剂的作用小于直链结构。,（2）影响增溶的因素,2）药物的性质 药物的相对分子质量越大，一般来说体积也越大，胶束所能容纳的药物量越少。 3）溶液的性质 电解质的影响：少量电解质可中和胶束表面电荷，CMC降低，增溶量增加；过量电解质会造成表活盐析，增溶量降低； pH的影响：溶液pH如能使解离型药物以游离型存在则有利于增溶。,（2）影响增溶的因素,4）增溶剂用量 温度一

47、定时，增溶剂用量大于CMC时，才能将药物增溶，得到澄清溶液，稀释后仍保持澄明。如配比不当，则得不到澄清溶液或在稀释时变为混浊。 5）加入顺序 被增溶物质先与增溶剂混合，然后再与其他物质混合。,四、表面活性剂的应用,2. 乳化剂（HLB: 316） 可以用作乳浊液和乳膏的乳化剂。 HLB值可决定乳浊液的类型： HLB值38 W/O型乳化剂 816 O/W型乳化剂,四、表面活性剂的应用,3.润湿剂（HLB: 79） 可用作润湿剂，降低疏水性固体药物和液体之间的界面张力，使固体药物易于被水润湿。 硫磺洗剂的制备中加入表活，可吸附于硫磺表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。 片剂的制备，增加与胃肠液

48、的亲合性，加速片剂的润湿、崩解、溶解、吸收。 软膏剂的制备，增加基质吸水性，增加药物分散度，有利于药物的释放和渗透。,四、表面活性剂的应用,4. 起泡剂和消泡剂 含有较强亲水性和较高HLB值的表面活性物质的溶液，降低了液体的界面张力，当剧烈搅拌或蒸发时可产生稳定的泡沫，这些物质称为“起泡剂”。 在产生稳定泡沫的情况下，加入HLB值为13的亲油性较强的表活，可与原来的起泡剂争夺液膜表面，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表活称为“消泡剂”。,四、表面活性剂的应用,5. 去污剂（HLB: 1316） 常用的有油酸钠、和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十六烷基硫酸钠或十二烷基苯磺

49、酸钠等阴离子型表活。 6. 消毒剂或杀菌剂 大多数阳离子型表活和两性离子型表活都可用做消毒剂，少数阴离子型表活（如甲酚皂、甲酚磺酸钠等）也可以。消毒或杀菌作用归结于它们可使细菌的生物膜蛋白质变性或破坏。,一、溶液剂（solutions）,溶液剂(solutions)：系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。通常适用于不挥发性化学药物，其溶剂多为水，少数为氨、乙醇或油溶液。 制备方法 （一）溶解法 （二）稀释法 （三）化学反应法 举例 制备溶液剂时应注意的问题,(一) 溶解法： 将固体药物直接溶于溶媒的方法，适用于稳定的化学药物。 操作要求 正确选择称量器具（仪器精度）和器械。

50、 三查三对：标签、记录、称量。 配制顺序：取处方总量1/23/4的溶剂+助溶剂+稳定剂+药物（溶解）补溶媒全量过滤质检包装。,(二) 稀释法： 将高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用的方法。例如，H2O2 溶液含H2O2为30%(g/ml)2.5%(g/ml)。 注意事项： (1) 浓度换算。 (2) 挥发性药物因挥发而影响浓度的准确性。 (三) 化学反应法： 适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。,举例：复方碘溶液(compound iodic solution) 【处方】 碘（I2） 50g （主药） 碘化钾（KI） 100g （助溶剂） 蒸馏水（aqu

51、ar） 适量至1000ml （溶剂） 【制法】 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶解，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。 【作用与用途】 本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。 【注解】 本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。 为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加少量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。 本品可供外用或内服，内服应先用水稀释5-10倍。,制备溶液剂时应注意的问题 处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂

52、中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，此时在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施； 易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化； 对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解；如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少量水稀释后再加入溶液剂中。 制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。过滤可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。过滤后的药液应进行质量检查。制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。,三、糖浆剂（syrups）,A. 定义： 糖浆剂系指含药物或芳香

53、物质的浓蔗糖水溶液。 纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆。 B. 质量要求：含糖量应不低于45%(g/ml)，澄清，在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。 C.分类：单糖浆，浓度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含药物，用作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。矫味糖浆，如单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味及助悬。药物糖浆，含有药物，有治疗作用，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。,特点： 可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜； 高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用； 低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。,D. 制备 1、热溶法：系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、过滤，再通过过滤加水至全量，分装即得。 蔗糖溶解