新 喹 诺 酮在社区获得性呼吸道感染中的应用价值第四讲.ppt

1、中国呼吸道感染门诊治疗学术讨论会,主办单位： 中华结核和呼吸杂志 中华医学会继续教育部 承办单位： 中国呼吸道感染门诊治疗协作组（CROTC） 协办单位： 拜耳医药保健有限公司,CROTC,第四讲新 喹 诺 酮在社区获得性呼吸道感染中的应用价值,XXXXXX医院XX科,2,CROTC门诊治疗学术讨论会,CROTC,新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染,喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染的经验治疗 新喹诺酮的临床应用,喹诺酮类药物的作用机制,干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV 传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶）

2、新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ， 也作用于拓扑异构酶IV,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋,新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染,喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 新喹诺酮的临床应用,喹诺酮的发展阶段,阶段 品种 作用特点 一代： 萘啶酸 G-菌，对大肠杆菌敏感, 吡哌酸 只用于肠道、尿道感染，毒性较大 二代：氧氟沙星对G-菌效力较强，体内较稳定，环丙沙星毒性降低，可用于各系统感染 三代：左氧氟沙星在第二代基础上增加了对G+菌 斯帕沙星的抗菌活性 格帕沙星,四代：莫西沙星在第三代的基础上增强了克林沙星对抗G+菌活性，增加了 加替沙星

3、 对厌氧菌的抗菌活性,新喹诺酮-抗微生物特点,抗革兰阳性球菌活性明显增强 对肺炎链球菌： 吉米沙星Sitafloxacin莫西沙星克林沙星曲伐沙星 加替沙星斯帕沙星左氧氟沙星环丙沙星 抗非典型病原体活性显著增强 显著增强抗厌氧菌活性 对脆弱拟杆菌： Sitafloxacin曲伐沙星莫西沙星克林沙星加替沙星 吉米沙星斯帕沙星左氧氟沙星格帕沙星=环丙沙星 抗革兰阴性杆菌活性与环丙沙星相似,药物： 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星FDA特批 司巴沙星退市 左氧氟沙星,呼吸喹诺酮（续）,因安全性问题被限制使用的几种喹诺酮,替马沙星 格帕沙星 曲伐沙星 斯帕沙星 洛美沙星 依诺沙星,莫西沙星,抗肺炎链球菌活

4、性是环丙的64倍 抗肺炎衣原体活性是环丙的1733倍，红霉素的48倍,抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿 抗厌氧菌活性强于环丙 抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.H株。,莫西沙星（续）,口服单剂量氟喹诺酮的药代动力学参数 药物 剂量 C max t max AUC t1/2 是否要调整剂量 名称 （mg） （ug/ml） （h） （mg/L.h） （h） 肝损害 肾损害 莫西沙星 400 3.34 1.0 33.8 12.1 否 否 环丙沙星 500 2.30 1.2 10.1 3.5 是 否 左氧氟沙星 500 5.08 1.7 48.0 6.9 是 不清 斯帕沙星 200 0.

5、77 4.4 20.8 18.7 是 否,新喹诺酮-药代动力学改善,主要特点：与环丙沙星相比，新喹诺酮半衰期延长、AUC增大、不良药物相互作用减少,能否减少和防止耐药药动学/药效学（PK/PD）的研究,浓度依赖型：Cmax/MIC,AUC/MIC(AUIC) G球菌、免疫健全患者：AUIC30 G杆菌、免疫损害患者：UIC100(125),喹诺酮PK/PD,肺炎链球菌应用喹诺酮的PK/PD,关闭和缩小突变选择窗,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant P

6、revention Concentration；MPC）的新概念,突变的发生频率是10-710-8，按现行MIC测定方法，将接种菌量提高至1010，在此浓度与抗生素共同孵育，不出现菌落生长的浓度被称为暂定MPC（Provisional MPC，MPCpr）。以MPCpr为上界，MIC为下界的浓度范围称为突变选择窗（Matant selection window）。,关闭和缩小突变选择窗（续）,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变

7、,Time post-administration,新喹诺酮 MPC与药代动力学参数,MPC90DoseCmaxt1/2 ug/mlmg ug/mlh 莫西24004.512 加替44004.28 曲伐42003.112 革帕86002.714 左氧85005.78,莫西沙星的MPC值最低，防细菌变异能力最强,Source: Joseph M. Blondeau, etc, 2001: Antimicrobial agents and Chemotherapy, Feb. P433-438,C8-methoxy 喹诺酮,MIC,MPC,MIC,MPC,Mutant Selection Wind

8、ow,C8-hydrogen 喹诺酮,Drug Concentration(log10),Fraction of colonies recovered,(log10),新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染,喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 新喹诺酮的临床应用,呼吸系统感染日趋增多,社会人口老龄化 许多国家低龄、女性吸烟者逐年增多 全球环境污染日益严重 现代都市人机体免疫力逐年下降 繁重的社会工作剥夺了体育运动时间,Keith Klugman South Africa / USA ECCMID 2002,主要影响因素：,美国呼吸道感染流行病学情况,每年患病人

9、数达3-4百万人 就诊人数达1千万人次 60万病人住院治疗 4万5千人死亡 病人日常活动受限达6千4百万天 为感染致死的常见原因 占死亡原因的第6位,Lionel A. Mandell MD FRCPC USA.,社区获得性呼吸系统感染的主要致病原(病毒感染除外）,肺炎衣原体,社区获得性肺炎,社区获得性肺炎,呼吸道感染趋势-多种病原菌的混合感染,301医院最近103例CAP致病原调查结果 肺链 流感嗜血杆 克雷白 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌 阳性率 11.7% 8.7% 6.8% 21.4% 2.9% 2.9% 可疑阳性率 3.9% 注：支原体、衣原体、嗜肺军团菌的诊断都按照双份血清I

10、gG抗体4倍增高或减低来确定的；可疑阳性是指痰或咽拭子支原体PCR阳性，而血清抗体未达到4倍的变化。,肺炎链球菌、非典型致病原（尤其肺炎支原体）可能为我国CAP的主要致病原。 选择能够同时有效覆盖这些致病菌的抗菌药物，成为治疗成功的关键。,我们能否采用更有效的方法快速治愈呼吸系统感染,？,新喹诺酮对肺炎链球菌的抗菌活性增强,部分抗菌药物对肺炎链球菌(n=124)的抗菌活性 抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.063 0.5 96.0% 0.8% 3.2% 加替 0.125 1 94.4% 2.4% 3.2% 左氧 0.5 2 91.1% 2.4% 6.5% 环丙 0.5 8

11、 68.5% 12.1% 19.4% 头孢克洛 0.25 4 75.8% 10.5% 13.7% 青霉素 0.063 2 62.1% 27.4% 10.5% 红霉素 0.25 4 51.6% 14.5% 33.9%,新喹诺酮对流感嗜血杆菌增强,抗菌药物对流感嗜血杆菌（n=41）抗菌活性 抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.0313 0.125 100% 0 0 加替 0.063 0.25 97.6% 0 2.4% 左氧 0.125 1 97.6% 0 2.4% 环丙 0.125 1 100% 0 0 头孢克洛 1 4 97.6% 2.4% 0 阿奇 1 4 90.2% 0

12、9.8%,新喹诺酮对卡他莫拉菌活性增强,抗菌药物对卡他莫拉菌（n=27）的抗菌活性 抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.0313 0.125 100% 0 0 加替 0.0313 0.25 100% 0 0 左氧 0.25 1 96.3% 0 3.7% 环丙 0.125 0.5 96.3% 0 3.7% 头孢克洛 1 16 85.2% 11.1% 3.7% 注：喹诺酮对卡他莫拉菌的折点是参照NCCLS的流感嗜血杆菌来决定的,新喹诺酮对非典型致病原的活性,MIC90 环丙 左氧氟曲伐莫西 肺炎支原体20.50.25 0.12 肺炎衣原体211 1 嗜肺军团菌0.030.015

13、0.008 0.015 解脲支原体81 0.25 0.25,与大环内酯相比:新喹诺酮对非典型致病原有相似或更强的杀菌作用 治疗军团菌感染,现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯,George G.Zhanel et al. Drugs 2002;62(1):13-59,新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染,呼吸道常见 革兰阳性菌 革兰阴性菌 非典型致病菌病 病原菌 新喹诺酮 + + + B-内酰胺类 + + - 大环内酯类 + + 新喹诺酮与B-内酰胺类相比抗非典型致病菌活性增强 新喹诺酮与大环内酯类相比抗细菌谱更广、活性更强,国际指南-门诊患者部分,CALRTIs应用R-喹诺酮趋势,喹诺酮是对细菌

14、和非典型病原体均有高度抗菌活性的唯一药物 ATS、IDSA、CIDS/CTS、美国急诊学会均将R-FQ列入指南 在CALRTIs可以有多种药物选择，不主张将推荐用药限制于少数几种药物，以避免过多集中使用这几种药物而导致耐药,2001年ATS指南 -CAP 患者分层,均可单独应用新喹诺酮治疗（重症需静脉）,I组 无心、肺疾病 无修正因子,口服治疗,门诊病人,III组 住普通病房患者,IV组 需住 ICU患者,住院病人,静脉治疗,CAP 患者,II组 +有心、肺疾病 和/或 +有修正因子 PRSP,G-菌可能,建议临床上可首选口服新喹诺酮治疗门诊CAP患者,对2001年ATS指南几点分析,CAP

15、患者,未将新喹诺酮列入I组病人首选 担心其耐药发展，但效果有限,但我国肺炎链球菌 对大环内酯耐药率较高,建议单用新大环内酯或四环素,I组 无心、肺疾病 无修正因子,新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染,喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 新喹诺酮的临床应用,莫西沙星治疗CALRTIs(社区获得性下呼吸道感染）的疗效与安全性评价,莫西沙星优点,全面覆盖CALRTIs常见病原体 抗菌活性高 良好的PK/PD特性 AUIC400（肺链） MPC/MIC48 组织浓度高 双通道排泄 快速杀菌,浓度,Dalhoff A. et al. Chemotherapy 199

16、6;42:410-425,莫西沙星,斯帕沙星,克拉霉素,-内酰胺类抗生素,对金黄色葡萄球菌的清除曲线,杀菌速度,拜复乐-浓度依赖性快速杀菌,Soman et al. J Antimicrob Chemother 1999;44:835-838,药物浓度(mg/L or mg/kg),肺泡巨噬细胞,上皮衬液,支气管粘膜,血清,肺炎链球菌和卡他莫拉菌的MIC90 (0.12 mg/l),流感嗜血杆菌的MIC90 (0.06 mg/l),0.01,0.1,1,10,100,1000,3,12,24,时间 (h),莫西沙星:呼吸道组织浓度高,比较两种药物临床疗效的常规和非常规方法,Nightingal

17、e CH, Pharmacotherapy, 2000,治疗时间（天）,临床治愈率,100,50,0,0,5,10,A,B,1,2,3,4,6,7,8,9,此时考察临床疗效,临床治愈率 莫西沙星 克拉霉素 总体评价287/322 (89%)289/327 (88%)合并激素类用药140/160 (88%)105/128 (82%)(p 0.03)并存肺心病21/25 (84%)19/28 (68%) (p 0.01),拜复乐与克拉霉素治疗 AECB（1） 临床治愈率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,病原菌的株数 病原菌 莫西

18、沙星 克拉霉素 流感嗜血杆菌 40 (90.9%) 23 (53.5%) 肺炎链球菌 32 (84.2%) 35 (87.2%) 卡他莫拉氏菌 14 (87.5) 23 (95.9%),拜复乐与克拉霉素治疗AECB（2）细菌学清除率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,治疗前的致病菌 致病菌 (%) 与细菌学反应 莫西沙星 克拉霉素 流感嗜血杆菌清除率23 (52.3) 4 (9.3) 假定清除率17 (38.6) 19 (44.2) 复发 1 (2.3) 6 (14.0) 持续存在 1 (2.3) 14 (32.6) 假定持续

19、存在 2 (4.5) 0 (0.0),拜复乐与克拉霉素治疗AECB（3） 流感嗜血杆菌的清除率与持续存在率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,莫西沙星克拉霉素头孢呋辛酯 400mg od 5d 500mg bid 7-10d 500mg bid 10d流感嗜血杆菌 129/132 (97%) 62/86 (72%) 22/25 (88%) 肺炎链球菌78/81(96%) 55/60 (92%) 9/10 (90%) 卡他莫拉氏菌80/83 (96%) 47/48 (98%) 8/19 (80%) 总计 571/602 (95%

20、) 264/310 (85%) 112/122 (92%),莫西沙星治疗AECB的细菌学清除率(治疗后7-14天),Pooled data Bayer studies #0124, 0127, 0128,莫西沙星克拉霉素 头孢呋辛酯400mg od 5d500mg bid 7-10d 500mg bid 10d 临床 509/572513/578161/185 有效(89.0%)(88.8%)(87.0%) 细菌学225/258181/24372/85 有效(87.2%)(74.5%)(84.7%),莫西沙星治疗 AECB 的临床学与细菌学结果(治疗后7-14天),Pooled data Ba

21、yer studies #0124, 0127, 0128,结论 莫西沙星治疗呼吸道感染,8,000患者参与的临床试验证实了其有效性和安全性 治疗呼吸道感染的高度有效性 快速起效，快速临床缓解 对青霉素和大环内酯类耐药的肺炎链球菌有效 与茶碱等药物联合治疗无药物相互作用 服用方便: 所有适应症每日1次，400mg,莫西沙星治疗效果更迅速 发热 (相对基础状态),症状改善研究,Lorenz J et al. J Int Med Res 2001;29:74-86,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Time (day),Ave

22、rage,Moxifloxacin,Clarithromycin,Roxithromycin,Azithromycin,症状改善研究 : 实践证明莫西沙星起效更快,静息时呼吸困难 (与基础状态的变化),Lorenz et al, J Intl Med Res, 2001,Lorenz J et al. J Int Med Res 2001;29:74-86,症状改善研究结论,莫西沙星组退热更快 莫西沙星组止咳更快 莫西沙星组缓解呼吸困难更快,研究地区 莫西沙星对照 No. 200 mg 400 mg Patients 112RSA5-14天莫西沙星 500 mg117tid 5-14d 119

23、欧洲/RSA/10天10天克拉霉素 500 mg 675 东南亚 bid 10d 130USA-10天克拉霉素500 mg 473 bid 10d 129USA-10天-254 140欧洲/RSA/10天阿莫西林 1g 408 拉丁美洲 tid 10d,CAP 已完成的研究,临床有效率 (%) 治疗后第一次观察 研究200 mg400 mg 对照药物 119169/180167/177164/174Cla. 500 bid (94%)(94%)(94%) 130-173/183173/182Cla. 500 bid(95%)(95%) 129-184/190- (97%) 140-162/17

24、7166/185Amox 1g tid (92%)(90%) 总计686/727503/541 (94%)(94.4%)(92.9%),CAP 莫西沙星临床试验结果,非典型致病菌导致的肺炎的治疗成功率 (%) 致病菌 莫 西 沙 星 克拉霉素 200 mg 400 mg 500 mg 肺炎支原体26/28 79/84 50/52(93%) (94%) (96%) 肺炎衣原体13/15 126/136 69/72(87%) (93%) (96%) 嗜肺军团菌- 4/4 3/4 C. burnetti2/2 1/1 1/1,CAP 莫西沙星临床应用 细菌学结果,细菌清除率 (%) 第一次治疗后观察

25、 200 mg400 mg对照 肺炎链球菌19/2093/10068/77(95%)(93%)(88%) 流感嗜血杆菌9/956/5736/44(98%)(82%) 耐药的肺炎链球菌 莫西沙星400 莫西沙星 400 青霉素耐药17/18克拉霉素耐药26/26MIC 1.0(94%)MIC 8.0(100%),CAP 莫西沙星临床应用 结果,莫西沙星: 快速起效,CAP 研究分析(#0119, #130) 400 mg 莫西沙星 呼吸频率 体温 病人n= 86n = 71 治疗前26.639.2 第二天21.337.8 差别5.31.4 细菌学治愈n = 18n = 16 治疗前27.539.1 第二天21.837.8 差别5.71.3,莫西沙星治疗 CAP临床应用总结 (1),莫西沙星 覆盖所有主要致病菌，包括非典型和典型致病菌 在肺泡巨噬细胞和表层液中积聚 在巨噬细胞内保持抗菌活性 400 mg 每日1次，10天疗程，临床有效率为 94.4%，细菌学有效率 91%，,莫西沙星治疗 CAP临床应用总结 (2),莫西沙星 无论对内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效 对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率 临床快速起效,莫西沙星不经过肝细胞色素 P-450酶代谢系统 避免常见的药物相互作用,Data on fi