安全监测与风险管理

1、药品安全性监测与风险管理内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战引言安全性监测与风险管理 风险客观性可变性发生的可能性及其严重性的结合（ICH）普遍性 药品风险内涵不确定性效益风险药品风险的来源天然风险药品的不良反应已知的未知的不合理用药药品质量问题用药差错社会管理因素认知局限人为风险研发生产流通使用天然风险的起因研究时间短（Too shortB）病例少（Too few）A5 TOO上市前研究局限性C试验对象年龄范围窄（Too medium- aged）目 的 单 纯 （Too restricted）E用药条件控制较严（DToo homogeneous

2、）药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导 致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性WHAT? 上市前药品研究和开发的水平 上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监测的水平 上市后药品研究与评价的水平和管理水平 科学发展的局限性 各方的责任感、公众的认知WHAT?我国药品风险2006-5齐二药亮菌甲素注射剂2006-6鱼腥草鱼腥草有关的注射剂2006-7欣弗克林霉素磷酸酯注射剂佰易2007-3 血液制品（白蛋白）注射剂华联2007-7 甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）2008-6博雅免疫球蛋白注射剂200

3、8-10完达山刺五加注射液药品质量问题1.药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海华联2.基于成本考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停用关键设备3. 药品监督管理政策、制度及其执行4. 药品价格政策及其影响5. 市场混乱医疗机构常见药品安全性问题储存储存条件（低温、避光）超适应症用药超剂量用药处方不合理给药间隔过多的联合用药禁忌用药操作不遵守操作规程 静脉给药速度过快临床用药监护意识不够药品风险管理 FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的管理过程。 欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、

4、描述和阻止或最小化药品的相关风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。药品风险管理 FDA Q9 欧盟药物警戒（药品不良反应监测）药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。 药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良(Adverse Drug event, ADE)是指用药过程中出现的不良医学，但不一定与治疗有因果关系。 药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 药物警戒

5、（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科 相关，而且还与社会学相关。-药物警戒的重要性：药品安全性监测 WHO（2002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。药品的安全性评价贯穿于始终开发研究研发前研发产品线 (0 期)早期临床试验( I/II 期)关键临床试 验 (II/III 期)产品注册上市后安全性监测（四期临床）批准上市药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上

6、市后监测R/B药品停市区间E（评价曲线）1.0药品上市区间0.0上市前上市后T(时间)基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。美国药品上市后风险管理现状国外药品上市后风险管理发展 组织机构药品监测流行病学办公室（OSE）新药办公室（OND）沟通、协作美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元， 专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。（FDAAA）o

7、oosiJog500000- IDir ect区匕J15 -d ay卿0040030 3(- Periodi c区6000001,R ec剖,v e dE 111te 曰。咖卿沺001lnN度 感1 令 令令令寸 求度，令令丫ear国家食品药品监督管理局药品评价斗，心国家药品不良反应监测中心 法律法规、指导性文件 近年发展进程 1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。 2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User

8、 Fee Act， PDUFA III)。 2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于药品风险管理的3个最终指南。 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的食品药品监督管理局2007 修 案（FDAAA），在该法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管” 。 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。主要法规和指导性文件 食品、药品和

9、化妆品法 （FDCA） 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础 处方药申报者费用法案 （PDUFA） PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA 药品安全体系的现代化进程 食品药品监督管理局2007修案（FDAAA） 限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 行政法规（CFR) 药物警戒规范与药物流行病学评估指南 描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。 风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品已知风险为目标, 运用安全管理策

10、略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。案例分析 异维A酸PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） 患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血 医生 注册登记并同意遵守规定 批发商、药房 注册登记并同意遵守规定 强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗欧盟 组织机构欧洲药品局人用药委员会药物警戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理 法律法规 Directive 65/65/EEC质量安全有效 EC

11、726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统 对公众发布药物安全信息 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更 告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等 法律法规 欧盟人用药品风险管理指南 整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管理同意；（3）管理要求时, 包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。 风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划 ；（

12、2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH) Q9质量风险管理质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程 E2E药物警戒计划 E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3） 管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。 E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录药物警戒方法三个部

13、分。药物警戒方法被动监测激励报告主动监测比较观察研究目标临床研究描述性研究自发报告病例系列守卫现场处方监测登记截面研究 病例-对照研究队列研究疾病的自然史药物应用研究糖尿病药物国际吡格列酮骨折罗格列酮心血管我国发展现状与挑战 药品不良反应监测工作发展历程及现状法律法规人民药品管理法第71条 国家实行药品不良反应报告制度药品不良反应报告和监测管理办法报告主体、报告要求监测技术体系的完善 1989-199910个省 目前31个省+中心+建设+计生委中心专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构病例报告数量700000600000500000400000300000200000

14、10000006500005400003600001700007000036800170003600500 6004700770088-9719992001200320052007近年因安全性问题采取的措施 沟通 发布信息通报（22期50；66期） 修改说明书 暂停使用 撤市 召回信息通报共22期第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害清开灵注射液与过敏反应双黄连注射剂与过敏反应第二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应参麦注射剂的不良反应 第四期（5个品种，1

15、个中药注射剂）2003年警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（4个品种）2003年 第六期（4个化学药，1类中药）2004年警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（2个品种，1个植物药）2004年莪术油注射液的不良反应 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年莲必治注射液与急性肾功能损害警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（2个品种，1个中药）2005年警惕白蚀丸引起的肝损害 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血 第十一期（3个品种）2006年加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林 第十二期（2个品种）2007年硫普罗宁、胸腺肽 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年警惕含钆磁共振造影剂引起的性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药 第十六期（1个品种，中药）2008年警惕壮骨关节丸引起的肝损害 第十七期（1个品种，中药）2008年关注痔血胶囊引起的肝损害 第十八期（1个品种）2008