抗生素合理应用—.ppt

1、抗生素合理应用 内蒙古北方医院呼吸科,主要内容,一、北方医院细菌耐药分析 二、抗生素合理应用 三、 G-菌耐药现状及抗生素选用,北方医院细菌耐药情况分析,细菌室对2011年1-3月份送检的细菌培养结果的统计分析,1-3月份共送检各种标本468份，培养阳性标本数为156例，阳性率为33.33%。,送检痰和咽拭子培养,送检痰和咽拭子培养281例，培养阳性110例，阳性率为39.1%，,痰培养110株细菌分布,常用药物对肠杆菌科细菌敏感性分析,数据分析,痰标本中念珠菌阳性检出率最高，其次是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌。 金黄色葡萄球菌、粪肠球菌以及不动杆菌属中的鲍曼不动杆菌在痰标本中检出率低，但

2、它们的耐药性很高。 另外，本地区肺部感染的微生物主要是革兰阴性杆菌，以绿脓杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为主。绿脓杆菌产生金属酶，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生超广谱内酰胺酶（ESBLS），导致耐药性高，检出率高。,其他标本分析,送检前列腺液标本55例，培养阳性36例。前列腺液标本中检出的细菌主要以金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌为主，占总检出细菌数的九成以上。 三、送检血培养标本22例，阳性5例，阳性率为22%。我室使用法国生物梅里埃进口血培养瓶，培养阳性率有明显提高。 送检尿液培养标本28例，培养阳性12例，阳性率为42.7%，主要以大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为主。,常用抗生素的分类,常用抗菌药物分类,

3、一、 -内酰胺类 二、氨基糖苷类 三.大环内酯类 四.喹诺酮类 五.糖肽类 六.抗真菌药物,一.-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,二.氨基糖苷类,链霉素 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 西索米星 阿米卡星,三.大环内酯类,红霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 氟红霉素 地红霉素,四.喹诺酮类,萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星（氟啶酸） 洛美沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 司帕沙星 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星,五.糖肽类,万古霉素 替考拉宁 多粘菌素 杆菌肽,六.抗真菌药物,真菌靶位抗真菌药物 细胞膜 (干扰固醇合成)多烯类(二性霉素B,

4、制霉菌素) 吡咯类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 抗代谢药物: (干扰DNA 和 RNA 合成)氟胞嘧啶 细胞壁棘白菌素类葡聚糖合成酶抑制剂 卡泊芬净（caspofungin） 普那米星（Pradimicins） 尼柯霉素（Nikkomycins）,抗菌药物的特性,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,青霉素类,*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。 ：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； 抗假单孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧苄西林,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,头孢菌素

5、类,*:限于头孢他啶、头孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,三种酶抑制剂的抑菌作用比较,碳青霉烯类,泰能、美平：不能覆盖的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麦芽窄食单孢菌 屎肠球菌 军团菌 衣原体 肺炎支原体,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,氨基糖苷类,覆盖大部分的G-菌 与青霉素有协同作用 粪肠球菌 李斯特氏菌 不能覆盖的G-菌 淋病奈瑟氏菌 脑膜炎奈瑟氏菌 葱头伯克氏菌 嗜麦芽窄食单孢菌 不动杆菌,The Sanfo

6、rd guide to antimicrobial therapy，2004：54,喹诺酮类,在我国，环丙沙星体外药敏试验对大肠杆菌的耐药率超过70% 新一代喹诺酮类药物对非典型致病菌有肯定疗效,1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52 2. Wang H（王辉）, Chen MC（陈民钧）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:201-208.,大环内酯类,覆盖： G+菌 军团菌 衣原体 支原体 不覆盖 G-菌 葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌,The Sanford guide to anti

7、microbial therapy，2004：54,糖肽类,万古霉素、替考拉宁 全部G+菌 艰难梭菌 G-无效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,抗真菌药物,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,有效组织浓度肺/支气管,几乎各类抗菌药物 氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活 -单独使用时，临床疗效低于药敏试验,有效组织浓度脑脊液,青霉素 氯霉素 磺胺类 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南 万古霉素 氟康唑,The Sanford guide to antimicrobia

8、l therapy，2004：58-61,有效组织浓度胆道系统,亚胺培南 美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢哌酮/舒巴坦,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,有效组织浓度泌尿系统,亚胺培南 呋喃妥因 三代头孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林 庆大霉素（？）/阿米卡星 美洛培南 氟喹诺酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,PK/PD（药动-药效）与

9、抗菌药物活性,根据PK/PD的关系，将抗菌药物分为2种类型 浓度依赖型（concentration-dependency） （峰）浓度依赖型（peak/MIC-dependency） 曲线下面积和（峰）浓度依赖型 （AUC/MIC and peak/MIC-dependency） 时间依赖型（time-dependency）,时间依赖型抗菌药物,药物 -内酰胺类 大环内酯类（阿奇霉素除外） 克林霉素 氟胞嘧啶 目标 TMIC%至少达到4050%以上 方案 Q6h、Q8h、至少Q12h给药（头孢曲松除外）,峰浓度依赖型抗菌药物,药物 氨基糖苷类 目标 Peak/MIC810 方案 Qd给药,曲线

10、下面积和（峰）浓度依赖型抗菌药物,药物 阿奇霉素 喹诺酮类 糖肽类 两性霉素B 目标 根据MIC，保证24小时内药物浓度和单次给药浓度 方案 Qd、Bid给药，同时保证单次给药浓度,氟喹诺酮：兼顾峰浓度和曲线下面积,24h-AUC/MIC必须125 24h给药剂量维持适宜的AUC 调整每日用药量 Peak/MIC必须10 单次给药剂量保证适宜的Peak 调整单次用药量,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,抗菌药物的后效应（PAE）,这一概念在20世纪70年代中期提出，是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到抑制的效应。 我们所熟悉的传统的用药方

11、案是使体内药物获得稳态且大于最低有效浓度的剂量。采用以PAE+维持有效浓度时间为给药间隔，优化了传统给药方案，不仅能降低药费开支，而且能充分发挥机体的免疫功能，有效地降低药害事件的发生。,PAE的机制,各种抗菌药物均可产生PAE，但PAE准确机制尚不清楚。 1.-内酰胺类，是药物与细菌细胞膜上细胞壁合成所必需的酶的结合，破坏了细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的球状体，PAE代表了细菌再合成细胞壁所需时间。 2.大环内脂类，是药物与细菌核糖体不断可逆性结合，生成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。PAE是药物消除后，细菌蛋白得以恢复合成的过程。,PAE的机制,3.喹诺酮类，是通过与细菌的DNA

12、回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间而呈现PAE。,影响PAE的因素,1.细菌种类、抗生素种类 抗生素对G+球菌产生的PAE，以氨基苷类、大环内酯类的最长，氟喹诺酮类的次之，-内酰胺类及叶酸抑制剂磺胺类的最短; 对G-杆菌，氨基苷类、大环内酯类具有显著的PAE，-内酰胺类则产生很短甚至负值的PAE。,影响PAE的因素,2.联合使用抗生素 抗生素联用对PAE的影响不一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是-内酰胺类与氨基苷类联用PAE可显著的延长。 3.其它影响因素 机体的病理生理状态、免疫功能、感染部位及联合用药等都会对PAE产生影响

13、。,PAE的临床意义,1. 以前抗生素的药效学指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等。对PAE的研究，进一步完善了药效动力学评价指标。 2.为临床设计最佳给药方案。以往抗菌药物给药方案的设计强调维持血药浓度高于MIC，当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，故可延长给药间隔。,亚-MIC效应（SME）,抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应 指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。,抗菌药物的持续效应,抗菌药物的后效应（PAE） 指细菌在抗菌药物作用后复苏所需要的时间 亚-MIC效应（SME） 指抗

14、菌药物浓度降至MIC以下细菌生长仍被抑制或产生丝状形态学改变,阿奇霉素的SME可达70小时以上,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药代学/药效学 持续效应 毒副作用,肝功损害时慎用或不用,抗菌药物临床应用指导原则,肾功损害时慎用或不用,1.抗菌药物临床应用指导原则 * 2. 徐叔云主编,实用临床药理学,华夏出版社,1996,1ed ,580,抗生素相关性腹泻（肠炎）,表现 腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后110天出现 广谱青霉素或头孢菌素类易于引发 便常规检查可以正常 便查肠道菌群有良好提示 多由艰难梭菌、真菌所致 治疗 口服金双岐、整肠生等调整肠道菌群药物 口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物

15、口服万古霉素 口服抗真菌药物（如氟康唑）,感染性疾病的经验性治疗,感染性疾病的经验性治疗,经验性用药 经验性换药,（1）开始即使用广谱抗生素，要求覆盖所有可能的致病菌，不保留广谱抗生素作为最后选择降阶梯治疗。 （2）随后根据微生物学检查结果改用针对性强，相对窄谱抗生素，,抗感染的经验性治疗方案,2、优化抗菌治疗,是近年国际抗菌治疗的新趋势,强调： A 据感染类型和个体化给药 B 在了解流行病学和病原菌分布基础上用药 C 据药物特点和PK/PD-MIC选药 D 减少定植菌，减少对医疗环境的影响,3 R 原 则 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right

16、Antibiotic 正确的抗菌药物,2 RDM 原 则 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物 DoseDuration 剂量、疗程 Minimat resistant 尽可能低的耐药,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy),目标：提高患者的生存率， 降低细菌产生耐药性,3.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acq

17、uired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.,恰当治疗(Appropriate),起始充分治疗(Initial Adequate Therapy),起始恰当治疗延误(DIAT)充分治疗 (AT),不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗（Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌），还包括起始恰当治疗延误（DIAT）。,6. C.M. Luna,

18、 P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,死亡率,1.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.,不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差！,一项对65例VAP患者的前瞻性研究显示,不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差,带来的问题,由于效果不佳，可能经常要调换抗生素，导致耐药菌出现，病情好转后又恶化 严重的病人导致治疗时机延误，甚至死亡 病情早期迅速进展，感染持续存在 结果是患者生存率降低，即死亡率增加,与不充分治疗（不恰当治疗+起始恰当治疗延误）相比，接受充分治疗的患者

19、死亡率明显下降（ 29.2% vs 63.5% ，P=0.007）,p = 0.009,p = 0.007,p = 0.036,死亡率,6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,起始充分治疗,不恰当治疗,起始恰当 治疗延误,不恰当治疗 起始恰当治疗延误,起始充分治疗能够明显降低死亡率,一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示,起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率,5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.,死亡率,

20、一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示,7.Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:12101218,死亡率,ureidopenicillin/monobactam,药物使用率（%）,喹诺酮,头孢吡肟,碳青霉烯,一项在美国20所ICU 病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究显示,对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,起始降阶梯治疗明显降低死亡率； 碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,8.Guy W. Soo

21、Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787,一项针对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示 遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗 可显著提高HAP/VAP生存率,P0.005,P0.005,遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗可 显著缩短中重度感染患者ICU住院时间和机械通气时间,一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示，,8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787,肺内感染（经验用药）,社区获得（肺炎链球

22、菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌） 青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类 二代头孢或三代头孢单用，或联合大环内酯类、氨基糖苷类 新喹诺酮类，或联合一代头孢 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂，或碳青霉烯类 医院获得（金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌） 碳青霉烯类（泰能、美平） 广谱青霉素联合氨基糖苷类，或万古霉素（MRSA） 抗假单孢广谱青霉素及三代头孢/酶抑制剂、四代头孢 抗真菌类,根据患者的病情、状态和基础疾病选择药物,中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志，1999，22：199202,腹腔感染（常见致病菌）,常见致病菌 大肠杆菌 克雷伯菌 肠杆菌属（产气杆菌、阴沟杆菌） 肠球

23、菌属 厌氧菌,美国外科感染协会(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南,单药方案 亚胺培南/西司他丁，氨苄西林/舒巴坦，头孢替坦，头孢西丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸 联合用药 氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药 氨曲南 + 克林霉素 头孢呋新 + 甲硝唑 环丙沙星 + 甲硝唑 3-4代头孢菌素(头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢曲松) + 抗厌氧菌药,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,美国外科感染协会(S

24、urgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南(续),高危病人用药方案 单药方案 亚胺培南/西司他丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦 联合用药 氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药 氨曲南 + 克林霉素 环丙沙星 + 甲硝唑 3-4代头孢菌素(头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢曲松) + 抗厌氧菌药,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,皮肤、软组织感染（经验用药）,常见致病菌 金葡菌 化脓性链球菌 大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属 厌氧菌 治疗

25、广谱青霉素、一代头孢 青霉素 二代、三代、四代头孢，喹诺酮类 甲硝唑、替硝唑，克林霉素，优立新，安灭菌,抗菌药物临床应用指导原则,感染性疾病的经验性治疗,经验性用药 经验性换药,经验性换药,未获得细菌培养结果 观察72小时疗效 考虑非典型致病微生物感染 考虑ESBL、MRSA、VRE 考虑厌氧菌 获得细菌培养结果 治疗无效：参考药敏试验结果用药 治疗有效：维持原治疗不变（无论所用药物药敏试验是否敏感）,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,60年代分离出 第一例-内酰胺酶,发现越来越多的针对 各种抗生素的耐药菌,对抗耐药的新药 不断研制开发,细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大,几十年来抗生素的 进一步开发,Chenwenbing.Chinese Journal of Internal