（医学课件）骨髓纤维化简介.pptx

1、骨髓纤维化,目录,概述 流行病学 临床表现 实验室检查及诊断 预后 治疗,MPN,骨髓增生性肿瘤 是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病 包括 慢性粒细胞白血病 CML 真性红细胞增多症 poIycythemia vera PV 原发性血小板增多症 primary thrombocytosis ET 原发性骨髓纤维化 PMF 临床表现为一系或多系的血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大 JAK2V617F突变PV患者中检出率95%98%;在ET和PMF患者中检出率50%60%。其他多种突变陆续被发现。,继发MF,JAK2 V617突变, 等位基因负荷从 到，再到 逐渐

2、增加 J 等位基因负荷可能是决定 和髓系组织转化程度的关键因素 J 突变与老龄、高红细胞容积、高白细胞及低血小板计数有关 大部分结果显示 突变与 的生存期无关,，：-,能够激活JAK2激酶的受体包括：EPO-R,TPO-R,GM-CSF-R,IL-3R,gp130受体家族等。,JAK-STAT信号途径,Genetic and epigenetic complexity in myeloproliferative neoplasms. Hematology 2011;208-214,在修订的2008 WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPN主要的诊断指标。 （1）如果JAK2突变阳性，血红蛋

3、白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指标值，但却持续超过正常值 20g/L的PV也可以确诊。 （2）如果JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断ET。,2008 WHO分类系统,Tefferi A and Vardiman JW.Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms

4、. Leukemia 2008, 22, 1422,PMF及BCR-ABL阴性MPN的体细胞突变,原发性骨髓纤维化（PMF）,原因不明的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血的一种疾病。 增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-B-刺激原纤维细胞分裂和增殖。 PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是MF的代偿作用，是本病特有表现。 正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功酶，提示来自一个干细胞克隆。,克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生,巨核成熟障碍,在骨髓大量死亡,释放PDGF TGF- EGF,纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原,胶原蛋白在骨髓基质过

5、度沉积,MF,流行病学,本病少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为1.5/10万。中位生存时间3.5-5.5年，约10一15的患者最终转化为急性白血病 发病年龄50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小儿童 男女发病率相似,Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166 Acta Haematol，1991，85：124-127,临床表现,本病中位年龄60岁，起病缓慢，早期可无症状（30%）或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻和脾肿大引起上腹憋闷。 严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛风性关节炎），胸腹水、瘙痒、也有合并肝硬化。,巨脾是

6、本病突出体征之一 1cm/年,脾组织的髓外造血，巨核细胞易见,骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。,相关检查（1）,贫血 脾功能亢进，红细胞破坏 红细胞形态大小不一 畸形（泪滴样及多染性） 外周血中有幼粒-幼红细胞（70%-90%） 血小板高低不一 (30% PLT) 功能往往有缺陷 骨髓干抽 骨髓活检可见大量网状纤维组织,泪滴样红细胞,相关检查（2）,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。 肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红

7、细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。 X线：骨质硬化 JAK2基因突变：JAK2/V617F突变，12号外显子突变 生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12可增高。血沉可轻度增快，基础代谢率可增高。,骨髓病理分期,A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70%，伴轻度纤维组织增生 B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见）30%，纤维组织50-60%，纤维增生，骨小梁增加 C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞,A B C,PMF WHO 2008 诊断标准,a小到大的巨核细胞伴有核/浆比异常和深染的球形或不规则分叶的细胞

8、以及密集成簇。 b要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。 c需要BCR-ABL阴性 d需要没有红系和粒系发育异常 e合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除PMF f异常的程度可能是边界性的或是明显的,MF的动态预后积分系统(DIPSS)及治疗建议,DIPSS 年龄大于65岁,积1分; 血色素小于100g/L,积2分; WBC大于25*109/L,积1分; 外周血胚细胞1%,积1分; 全身症状,积1分 依据积分水平将MF分为 低危:0分; 中危-1:12分; 中危-2:34分

9、; 高危:56分。,MF的治疗建议： 低危且无症状者:观察; 中危-1且无症状者:观察; 中危-1有症状或贫血者:有症状者用JAK抑制剂;血细胞减少或既往用过JAK抑制剂者进入临床试验;贫血者可应用免疫调节剂、雄激素或EPO; 中危-2和高危者:异体干细胞移植,JAK抑制剂或临床试验,预后,中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见 脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压 进展期的高代谢可导致恶病质 20%转化为急性白血病,中华医学杂志 2012.8.14 vol 92 No. 30,继发性骨髓纤维化,IWG-MRT Recommended Criteria for Post-PV an

10、d Post-ET Myelofibrosis,治疗原则,尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施： 改善骨髓造血功能 纠正贫血、出血 缓解脾/肝肿大引起的压迫症状 延长生存,治疗策略,雄激素、糖皮质激素 EPO、输血,可加速幼红细胞的成熟及释放，改善骨髓造血环境.,苯丁酸氮芥、羟基脲,抑制造血祖细胞的异常增殖，抑制免疫,脾切除、脾照射 羟基脲、免疫抑制剂 JAK抑制剂,改善脾区的压迫症状,细胞毒治疗,脾区,常见治疗手段,药物治疗 雄激素、糖皮质激素：改善贫血 沙利度胺、来那度胺、pomalidomide联合泼尼松 JAK抑制剂：Ruxolitinib、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357 羟基脲：减小巨脾一线药物 -干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-CSF抑制髓外造血 适合人群：（）无巨脾（ ）；（）无白细胞减少或血小板减少；（）轻度（ 级）。 维生素D类：1,25-二羟维生素D3（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少PDGF释放，促进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症） 骨髓移植：异体造