免疫耐受与免疫调节

1、免 疫 耐 受 (Immune Tolerance),免疫应答类型 固有性免疫应答 适应性免疫应答,参与细胞,接触 Ag,初次应答,再次应答,效应有无,正免疫应答： (免疫应答) 负免疫应答：免疫耐受,(免疫应答),一、概述 (一)天然及实验免疫耐受,Owen 1945 RBC chimeras,Medawar1953人工诱耐实验证实,异卵双生小牛（血型嵌合现象）,Burnet克隆选择学说（细胞系选择学说）（1957-1958）,Burnet(18991985) Medawar(19151987) 澳大利亚免疫学家 英国生物化学家 1949年伯内特提出获得性免疫耐受性理论，并为梅达沃的实验所证

2、实，他们于1960 年获奖。标志着现代免疫学理论的诞生。,(二) 概念及特性,特异性无应答状态,特异性 记忆性,免疫耐受(Immune Tolerance) 指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态。,（耐受原）,特殊负免疫应答,免疫耐受与免疫抑制/缺陷的比较,免疫耐受 免疫抑制/缺陷 原因 ICC克隆清除/不活化， ICC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天 未成熟ICC易形成 理，化，生物 特异性 高 低 持续性 长期/一时 一时/长期 合并症 无 感染、肿瘤,二、诱导免疫耐受的条件 （一）Ag因素 Ag 剂量 高（Ts）、低 Ag 类型小、单体耐受 决定基特点 密度高 免

3、疫途径 静脉腹腔口服 皮下 肌肉 耐受分离 粘膜局部免疫 全身耐受,T、B细胞耐受特点,T B,耐受诱导 易 难 Ag TD-Ag TD-Ag ， TI-Ag （低、高剂量） （高剂量） 诱导期 短 长 持续时间 长 短,（二）机体因素 1、机体发育程度或年龄 胚胎期新生期成年期 胚胎期、新生期致耐维持终生 成年期致耐可终止 2、动物的种属和品系 3、免疫抑制措施,三、免疫耐受形成机制 中枢耐受（不完全） 外周耐受 中枢耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 克隆无能（clonal anergy） 免疫忽视（immunological ignorance） 免疫调节(抑制细胞

4、)作用 (Treg) 免疫豁免/隔离(脑、眼、） CK作用 信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）,（一）中枢耐受（不完全）,T细胞 胸腺 阴性选择 自身T、B克隆清除 B细胞 骨髓 （共同自身Ag）,组织特异性Ag？,（不成熟）,自身反应性T细胞克隆清除,（二）外周耐受,成熟T、B 克隆无能、抑制等 （组织特异性Ag /非已Ag）,外周免疫器官,免疫耐受机制 中枢耐受（不完全） 外周耐受 中枢耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 1、克隆无能（clonal anergy）/不活化 2、免疫忽视（immunological ign

5、orance） 3、免疫调节(抑制细胞)作用 (CD4+CD25+T) 4、免疫豁免/隔离(脑、眼、） 5、CK作用 6、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）,(不成熟DC /自身组织C),1、克隆无能（clonal anergy）,克隆清除 克隆扩增,IL-2,(Ag肽-MHC少),(TCR亲和力低),(不足),2、克隆不活化,2、免疫忽视（immune ignorance）,Self-T和self-Ag并存（无碍） 病理情况如感染，分子模拟 自身T活化 自身B旁路活化,3、免疫调节（抑制细胞）作用 (Treg),TGF-,4、免疫豁免/隔离(脑

6、、眼、） 生理屏障， TGF- ，FasL,（交感性眼炎）,小结：免疫耐受形成机制,中枢耐受（不完全）：不成熟T、B （胚胎期及出生后发育过程） 中枢免疫器官， 共同自身Ag,外周耐受：成熟T、B 外周免疫器官， 特异性Ag /非已Ag,四、免疫耐受与临床,1、建立免疫耐受抑制应答 口服Ag， 静脉注射Ag， 移植骨髓、胸腺 超敏反应 移植 AID,抗感染,2、打破耐受恢复应答 肿瘤 感染 Tumor肽疫苗 转基因B7、MHC、IFN- 抗TGF-抗体（肿瘤产生TGF- ） CK,小结 1、免疫耐受概念； 2、 T、B细胞耐受特点； 3、诱导免疫耐受条件。,免 疫 调 节 （Immunoreg

7、ulation）,免疫调节 免疫应答 免疫调节,多层次/网络化/反馈性（负主导）调节模式,适度排异自身耐受,AID，超敏反应 持续感染，肿瘤,负-耐受 正-应答,概念 免疫调节 指免疫应答过程中，免疫细胞和免疫分子以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/网络化/反馈性（负为主）调节模式，共同调节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、过敏、持续感染及肿瘤等。,免疫调节是免疫系统本身具有的能力,1、感知与调节 2、应答与调节 3、调节与干预 4、调节与疾病,多层次网络化负反馈为主调节模式 1.细胞因子(调节)网络 2.独特型-抗独特型细胞（/抗体）网络

8、3.免疫细胞调节网络 4.免疫细胞表面膜分子调节网络 5.细胞内信号转导调节网络 6.固有免疫-适应性免疫调节网络 7.神经-内分泌-免疫调节网络,多层次,分子,细胞,整体 群体,基因,一、 基因水平的免疫调节,MHC对免疫应答遗传控制 BCR、TCR特异性（基因重排）,（一）抗原调节,Ag 刺激 Ag 抑制（回复）,二、 分子水平的免疫调节,（二）Ab和Ag-Ab复合物的调节 1.Ab的反馈调节,Ab 抑制Ab产生 Ab 促进Ab产生,抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联BCR和Fc R-B抑制B细胞增殖,2、Id-AId调节,V区决定基 （独特型）,抗原结合部位,支架部位, 型, 型,Id,I

9、d可诱导产生抗Id抗体 （Ab2） Ab2 和 Ab2,抗原内影象, 抗原表位,独特型网络和抗原内影象（ Ab2）,独特型网络,Ag,Ab1,AAb1(Ab2),AAAb1(Ab3),BCR、TCR同样构成独特型网络,独特型和抗独特型网络,免疫应答逐渐减弱,抗独特型抗体和免疫干预 1、用抗原内影像直接制备 Ab1, 2、诱导 Ab2，发挥负向调节作用,（三）补体免疫调节,CD21（CR2）B细胞共受体 CR免疫调理,C3a抑制HI，CI,（四） 细胞因子调节网络,（五）膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体,（六）胞内信号分子免疫调节,三、 细胞水平的免疫调节 （一）CD4+T/CD8+T CD

10、4T/CD8T 2/1 正调节 1， 免疫低下,Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化,（二）CD4+Th1/CD4+Th2,CK 正、负 免疫 调节网络,免疫偏离（immune deviation） Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,Treg (调节性T细胞 ),Nave CD4,Th1,Tr,Th2,IFN-,Cell mediated immune responses,IL-4 IL-5 IL-10 IL-13,humoral immune response,Tr 1,Th 3,CD4+ CD25+,High IL-10 ,

11、low TGF-,TGF-,cell-cell contact,Natural Tr in thymus contact-dependent Adaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant,免疫抑制,（三）,* T细胞功能亚群调节网络,（四）活化诱导的细胞凋亡 （activation-induced cell death，AICD） 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL， Fas-FasL诱导的自身、靶细胞凋亡,（五）其他细胞的调节 B 细胞、 巨噬细胞、NK细胞均存在不同的功能亚群,四、 整体,（一）固有免疫与适应性免疫调节,固有免疫与适应性免疫调节网络 IL-10Treg产生HO-1催化血红素分解产生CO抑制效应性T细胞IL-2产生,（二）神经系统-内分泌系统-免疫系统的调节,1.神经-内分泌-免疫调节网络,1. 神经系统免疫系统,2. 内分泌系统免疫系统,类固醇 、PGE 、雌激素 、 生长激素 、Insulin 、甲状激素,3.免疫系统 神经系统 内分泌系统,IL-1、IL-6（内源性致热源