13-辅助内分泌治疗篇- 管维 主会场

1、诺雷得前列腺癌根治性治疗后辅助内分泌治疗的优化选择华中科技大学同济医学院附属同济医院管维教授仅供医疗专业参考452,794.022/2018/2/24主要内容治疗意义指南共识临床证据部分患者仍会发生疾病进展 是前列腺癌根治术的局限性之一前列腺癌根治术后累计进展比例 (%)35%29.3%28.4%30%23.5%25%20%16.9%15%13.3%10%8.0%5%0%0-1年0-2年0-3年0-5年0-8年0-10年回顾性分析了782例接受根治性前列腺切除术的局限期前列腺癌患者，主要研究终点是PFS1. Amling CL, et al. J Urol 2000; 164(1):101-1

2、05.百分比部分患者仍会发生疾病进展 是前列腺癌根治术的局限性之一前列腺癌根治术后PSA复发比例 (%)100%80%74%61%60%40%20%10%7%0%0-1年2-3年2年后3年后一项观察性研究，入组1699例接受前列腺癌根治术+淋巴结清扫的局限期前列腺癌(T1,T2及T3a)，评价单纯根治术的疗效，观察术后复况，术后随访常规PSA及直肠指检，平均随访时间为53年*PSA复发定义为术后PSA水平可检出(0.2ng/ml)2. Pound CR, et al. Urol Clin North Am 1997; 24(2):395-406.百分比主要内容治疗意义指南共识临床证据辅助内分泌

3、治疗的定义和目的定义目的3. 前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生4. 医学会泌尿外科学分会前列腺癌联盟.2014年.泌尿外科杂志 2015; 36(8):565-567. 治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结及微小转移病灶，提高长期存活率 指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗辅助内分泌治疗的适应证3. 前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生4. 医学会泌尿外科学分会前列腺癌联盟.2014年.泌尿外科杂志 2015; 36(8):565-567.2014CUA指南推荐3： 根治术后病理切缘阳性 术后病理淋巴结阳性(pN+) 术后病理证实为T3期(pT3)或T2

4、期但伴高危因素 (Gleason7， PSA20ng/ml) 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)，在根治性放疗后进行辅助内分泌治疗 局部晚期的前列腺癌放疗后可进行辅助内分泌治疗前列腺癌根治术后辅助治疗热点问题和专家共识4： 对于淋巴结阳性的患者以及放疗后高危患者，应进行即刻辅助内分泌治疗 对于切缘阳性和，多数专家认为需即刻进行辅助内分泌治疗 对于根治术后中危患者，多数专家认为应延迟内分泌治疗辅助内分泌治疗得到国内外前列腺癌指南普遍推荐3. 前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生5. 2016 EAU Guidelines on Prostate

5、Cancer.2014年.指南阳性淋巴结高危患者其他CUA2(切缘阳性残余病灶)EAU3(放疗后)(放疗后)(中危患者放疗后)辅助内分泌治疗的方案3. 前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生4. 医学会泌尿外科学分会前列腺癌联盟.2014年.泌尿外科杂志 2015; 36(8):565-567.2014CUA指南推荐3： 治疗方式包括：最大限度雄激素阻断(MAB)、药物或手术去势、抗雄激素治疗，包括甾体类和非甾体类 多数主张术后或放疗后即刻开始辅助内分泌治疗，治疗时间最少应为18个月前列腺癌根治术后辅助治疗热点问题和专家共识4： 建议有条件的患者首选CAB治疗，即非甾体类抗雄激素药物联

6、合去势治疗； 单纯药物去势也可作为临床选择之一，一般不推荐单纯抗雄激素治疗 基于目前临床研究和荟萃分析结果，联合雄激素阻断(CAB)的疗效显著优于单独去势治疗，患者死亡风险下降20%左右 根治术后2-3个月开始辅助内分泌治疗，建议辅助内分泌治疗至少为18个月主要内容治疗意义指南共识临床证据根治术后即刻辅助雄激素治疗经典研究-ECOG3886 研究设计R 观察直至疾病进展 (n=51) 主要终点：无进展生存 受试者的平均年龄试65.9岁。病人的年龄、Gleason评分、手术切缘阳性淋巴结数量和基线PSA良好匹配. 1999年发表于New England Medical Journal 新英格兰医

7、学杂志 2006年发表于Lancet Oncology 柳叶刀肿瘤学杂志*其中1例拒绝治疗6. Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.7. Messing EM, et al. NEJM 1999; 341(24):1781-1788.局部晚期前列腺癌患者(T1b-T2, pN+)根治性前列腺切除术+淋巴结清扫 (n=98) 术后12周随机入组根据雄激素治疗分层立即雄激素治疗(n=47*)诺雷得3.6mg/d q4w (n=33)双侧切除术 (n=13)ECOG 3886研究基线特征中位年龄，岁 (范围)- 65岁，%血清PSA检测：可

8、/不可，%- 可检测的范围 (ug/L)血清前列腺酸性磷酸酶升高：有/无，% 中位预计肿瘤大小，cm3手术切缘阳性：是/否，% 阳性：是/否，%Gleason评分：中位- 3/4/5/6/7/8-10，%中位检查的淋巴结数量淋巴结阳性数量，中位(范围)65.1 (52-75)5122/780.2-87.4 16/841869/3158/4270/9/6/17/65/14112 (1-19)66.6 (45-78)5719/810.2-48.7 8/928.161/3962/3876/3/3/26/41/21142 (1-20)Messing EM, et al. Lancet Oncol 20

9、06; 7:472-479.Messing EM, et al.NEJM 1999; 341(24):1781-1788.立即激素组 (n=47)观察组 (n=51)根治术后即刻辅助雄激素治疗显著延长中位总生存2.6年1513.9P=0.0411.3129630根治术 (n=51)根治术+即刻雄激素中位随访11.9年治疗* (n=47)*其中1例拒绝治疗，剩余46例患者中诺雷得组33例，双侧6. Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.切除术13例中位总生存期 (年)诺雷得是拥有用于辅助治疗的超过10年随访生存率数据的LHRHa 研究设计

10、一项开放标签的随机III期回顾性研究R 单纯放疗(n=208)主要终点：临床无进展生存期本研究的病人入组时无远处转移的证据，肿瘤为T1-2期、WHO分级为3级，或T3-4期、任何组织学分级，有或无淋巴结转移。激素治疗包括诺雷得(戈舍瑞林)3.6毫克每月一次，从放疗的第一天开始用药，持续3年。8. Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.对无转移的前列腺癌病人60N=945分层因素1. Gleason分级2. 淋巴结状态3. 淋巴结4. 前列腺酸性磷酸酶RTOG85-31研究基线特征分化程度：良好/中等/较差，%27/49/2447/49

11、/24Gleason分级：2-6/7/8-10，%29/39/3230/38/32淋巴结：/阳性，%71/2974/26前列腺酸性磷酸酶：未升高/升高，%65/3566/34前列腺根治性手术：未接受/已接受，%85/1586/14Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.放疗+诺雷得组(n=477)进展后诺雷得组(n=468)根治性放疗后，即刻诺雷得辅助治疗显著提高患者总生存率10%100%P=0.00280%60%49%39%40%20%0%放疗联合延迟诺雷得(n=468)立即：指

12、放疗周期中的最后一周开始治疗并持续治疗直至疾病进展延迟：指等到疾病进展时才开始治疗9. Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.放疗联合立即诺雷得(n=477)10年绝对生存率 (%)盆腔放疗联合内分泌治疗36个月与18个月雄激素阻断生存获益相似 研究设计盆腔放疗 (全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放疗 (70Gy/7周)+36个月雄激素治疗 (n=310) 淋巴结高危前列腺癌患者临 床 分 期 (T3-4, PSA20ng/ml或GS7)R盆腔放疗 (全盆腔44Gy/4.5周)前

13、列腺放疗 (70Gy/7周) N=630+18个月雄激素治疗 (n=320) 主要终点：OS 中位随访77个月*雄激素治疗包括新辅助、同步和辅助治疗，药物由比卡鲁胺50mg/月+醋酸戈舍瑞林缓释植入剂10.8mg每三月10. Nabid A, et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl 6; abstr 3).盆腔放疗联合内分泌治疗36个月与18个月雄激素阻断生存获益相似P=0.052100%92.10%P=0.42986.80%80%63.60%63.20%60%36个月(n=310)18个月(n=320)40%20%0%5年OS10年OS10. Nabid A,

14、et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl 6; abstr 3).总生存率(%)诺雷得是前列腺癌去势治疗的标准选择 在前列腺癌治疗领域，诺雷得是拥有用于放疗的超过10年随访生存获益及安全性数据的LHRHa。其中EORTC22863研究显示：与单独根治性放疗相比，诺雷得辅助治疗显著提高10年总生存率18.3%8. Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.诺雷得3.6mg简明处方资料前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝期及围绝经期妇女的乳腺癌。子膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛

15、并减少子膜损伤的大小和数目。成人：在腹前壁皮下注射本品3.6mg一支，每28天一次。对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量。子膜异位症的治疗不应超过六个月，因为目前尚没有长期治疗的临床数据，考虑到有关骨矿物质丢失的问题， 应避免重复疗程。在接受本品治疗的子膜异位症的病人中，加入激素替代疗法（每天给予雌激素和孕激素制 剂）可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。【适应症】【用法用量】【不良反应】男性：十分常见下降、多汗、功能障碍；常见糖耐量受损、情绪变化、感觉异常、脊髓、心衰和心机梗塞、血压异常、皮疹、骨骼疼痛、男性 发育、注射位置反应，包括在注射位置上有轻度瘀血、骨密度下降、体重增加；偶见药物超

16、敏反应、关节痛、输尿管梗阻、 触痛；罕见速发超敏反应；十分罕见垂体肿瘤、垂体 、精神障碍；频率未知：脱发发生、QT延长。女性：十分常见下降、多汗和痤疮、干燥、增大、注射位置反应，包括在注射位置上有轻度瘀血；常见情绪变化，如抑郁、感觉异常、头痛、血压异常、皮疹和脱发、关节痛、肿瘤和肿瘤疼痛、骨密度下降、体重增加；偶见药物超敏反应、高钙血症；罕见速发超敏反应、卵巢囊肿；十分罕见垂体肿瘤、垂体、精神障碍；子宫肌瘤变性；频率未知：脱发发生、 QT延长。【禁忌】已知对本品活性成分或其他LHRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。孕期及哺乳期妇女禁用。【注意事项】因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，

17、本品不得用于儿童。雄激素治疗可能会延长QT间期。男性：对有发展为输尿管梗阻或脊髓危险的男人本品应慎用，而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人。男性患者接受LHRH激动剂可能引起骨密度下降。男性患者接受LHRH激动剂可观察到糖耐量降低，在预先患有糖尿病患者中，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。因此对血糖应进行监控。女性：妇女使用LHRH激动剂可能引起骨密度下降，对早期乳腺癌治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2和11.5，而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3.4和6.4(该结果只基于有限的资料)。在接受本品治疗的子 膜异位症的病人中，加入激素替代疗法(每天给予雌激素和孕

18、激素制剂)可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意。目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据。仅供医药专业参考 详细处方资料备索452223.022/2018/1/16醋酸戈舍瑞林缓释植入剂10.8mg简明处方资料【适应症】本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。具体如下：1. 用于治疗转移性前列腺癌；与手术相比，使用本品治疗可获得相似的生存获益。2. 作为手术去势治疗的替代选择，用于治疗局部晚期前列腺癌；与抗雄治疗相比，使用本品治疗可获得相似的生存获益。3. 在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗的辅助治疗方案；研究表明，患者使用本品治疗后，无

19、疾病生存期和总生存期得到改善。4. 在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗之前的新辅助治疗方案；研究表明，患者使用本品治疗后，无疾病生存期得到改善。5. 在具有疾病进展高度风险的局部晚期前列腺癌患者中，作为根治性前列腺切除术的辅助治疗方案；研究表明，患者使用本品治疗之后，无疾病生存期得到改善。【用法用量】成年男性(包括老年人)：在腹前壁批下注射本品10.8mg一支，每12周一次。本品用于肾损伤患者时无需调整用药剂量。本品用于中度肝脏损伤患者时无需调整用药剂量。目前尚没有本品在重度肝功能算上患者中的药代动力学数据。本品不适用于儿童。在临床试验中，本品通常具有良好的耐受性。与从其他激素治疗

20、中观察到的结果一样，使用本品治【不良反应】疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的。最常见的不良反应包括热、多汗、性功能障碍、功能减退和注射部位反应。已知对本品活性成分或其他GnRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。和其他GnRH激动剂类似，初次使用本品会短暂的升高血清睾酮水平，使用本品治疗中已有输尿管【禁忌】【注意事项】梗阻和脊髓孤立病例的报道。在使用GnRH激动剂治疗的患者中，已有超敏反应、抗体形成和急性过敏反应的报道。在接受GnRH激动剂治疗的男性患者中，已有高血糖和患糖尿病风险升高；患心肌梗死、心源性猝死和卒中风险升高的报道。使用GnRH激动剂可能引起骨密度下降。本品治疗前列腺癌患者上市后经验中已有骨质疏松、骨密度下降和骨折的报道。雄激素 治疗可能会延长QT间期。已有使用本品后注射部位出现损伤，包括疼痛、血肿、 和血管损伤 的报告，因此需监测仅供医药专业