人类遗传与优生第三章 单基因遗传病.ppt

1、第三章 单基因遗传与单基因遗传病,人类的特征特性是如何一代一代传下来并保持基本不变的？ 支配遗传现象的客观规律是什么？ 变异是如何发生的，有无规律可循？,中国上千万人患罕见病 8成由遗传缺陷引发,香港白化病女孩Chiu幸运地成为时尚模特,中华慈善总会、中国健康教育中心、清华大学在北京主办的“2010罕见疾病学术研讨会”透露：中国的罕见病患者约有千万之多，远高于我国现肿瘤患者的总人数。其中，80%的罕见病由遗传缺陷引起，50%的罕见病在出生时或儿童期会发病，而仅有1%的罕见病拥有有效的治疗药物。,“瓷娃娃” 打个喷嚏、提个被子，甚至一个深情的拥抱，都可能让他们骨折 成骨不全症,中国瓷娃娃协会会长

2、王奕鸥作为病人代表获邀参加。这个27岁的姑娘有一双碧蓝、清澈的大眼睛，倘若忽略她一米多一点的身高，她绝对是个迷人而可爱的女孩。 王奕鸥得的病叫脆骨病，医学名称为“成骨不全症”，那双蓝色的眼睛，是典型症状之一蓝色巩膜。正常人的骨密度为1000左右，而成骨不全严重者竟然测不出骨密度。由于先天骨质薄脆，打个喷嚏、提个被子，甚至一个深情的拥抱，都可能让他们骨折，所以他们又被称作“瓷娃娃”、“玻璃人”。王奕鸥从1岁到16岁，共经历了六次骨折。她说：“我还算幸运的，有的病人甚至发生几十次，甚至上百次骨折。” “瓷娃娃关怀协会”在完成16万字的中国成骨不全症患者调查报告时发现：绝大部分成骨不全症患者都属于残

3、疾人，在生活、经济上独立能力差；个人身体行动能力差，只有三分之一的人能独立行走，有29%的人基本不外出，少数人甚至连吃饭都不能自理。,“月亮孩子” 被遗弃的男婴头发、眉毛雪白，皮肤有皱褶，好像“白眉大侠” 白化病,今年3月21日晚，一名头发花白的男婴被遗弃在青岛大学公交站的长椅上。这个出生十多天的婴儿，从外表看身体没有残疾，长得很可爱，就是头发、眉毛雪白，皮肤有皱褶，好像“白眉大侠”一样。男婴一双小眼炯炯有神，但就是怕光。他后来被送到福利院，工作人员只能把他放在房间内，避免光照。 这名男婴患的是白化病，属先天性遗传病，是黑色素或黑色素体生物合成缺陷。白化病的发病率在1/10000至1/2000

4、0之间。患者俗称“月亮孩子”，中国约有9万人，他们无法在没有防护的情况下白天出门，常伴有先天不足甚至足以致死的心脏病。据了解，我们平均每60人中有一人携带白化病基因，但不表现出症状，如果夫妇双方同时携带有该致病基因，就会遗传给子女而发病。 最美丽的一名“月亮孩子”是香港女孩Chiu，父母不想她受到太多关注而特地移民到北欧。后来，她被人们发现在镜头里有一种独特的美，很幸运地成为了一名国际时尚模特。,“蜘蛛人症” 别的孩子上半身和下半身基本一样长，可他的下半身很明显比上半身长一截.马凡综合征,小文(化名)上小学的时候，父母发现他和别的孩子不一样别的孩子上半身和下半身基本一样长，可是他的下半身很明显

5、比上半身长一截，胸部还有点向内凹陷，又高又瘦，四肢细长。他看书的时候总喜欢趴在书跟前看，让他坐直了看，过一会儿又会自己趴下去 后来，小文被确诊患有马凡综合征，俗称“蜘蛛人症”，是一种先天性解体组织异常疾病，除身材特征外，患者往往深度近视，最严重的并发症就是心脏的升主动脉剥离破裂，从而猝死。 医学研究建议这类人避免剧烈运动可延缓并发症的发生，可由于他们手长腿长，又易被选入篮球队。,相传古代的刘备双手过膝，他与高瘦的美国总统林肯均被怀疑是马凡综合征患者。,“渐冻人” 因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力神经肌肉病,大连的李季峰出生时很正常，到了7岁腿脚开始变异，经常摔跤；

6、10岁就不能走路了。医生诊断他患有“进行性肌营养不良症”，因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力。随着年纪渐长，肌细胞受损的情况会愈加严重，患者最终只能眼睁睁地等待着肌营养不良症影响到心肌和呼吸肌，从而过度消耗而亡。国际医学界将此病患者俗称为“渐冻人”。“进行性肌营养不良症”是三十几种神经肌肉疾病中的一种，发病率约1/100000，无药可医。,最著名的“渐冻人”是物理学家霍金，他患有“肌萎缩脊髓侧索硬化症”，即神经发生病变，无法支配肌肉。,男童患罕见石人综合征 磕碰哪里哪里就“石化”,身体最怕磕碰，就连打预防针，针眼部位的肌肉也会变硬成骨。 只有1岁10个多月大的鑫鑫，

7、患上了一种被称为“石人综合征”的怪病。医生说，他们不敢轻易为孩子做手术，担心手术后的伤口周围都变成骨头，给孩子的生命带来威胁。,孩子刚出生 扎针没反应 35岁的毕跃伟，家住河南省登封市大金店镇毕家村。2008年11月2日，他的儿子鑫鑫出生了。“孩子生下来时，一天一夜不吃不喝，不哭不闹，只是酣睡。医生给他扎针时，也毫无反应。”毕跃伟说，当时医生告诉他，孩子患有轻微脑瘫。 在特护病房观察治疗了20多天，医生说可以出院了。两个月后复查时，医生又诊断出鑫鑫有严重性听力障碍。毕跃伟抱着孩子到郑州市儿童医院治疗，两个月后准备出院时，突然发现孩子后脑勺长了一个核桃般大的包。医生检查后说，这是孩子体内缺钙所致

8、。 出院回家两天后，鑫鑫后脑勺又长了两个包。毕跃伟带孩子再次来郑州，先后去了5家医院，医生们都说不清楚长包的原因。 2009年4月4日，毕跃伟夫妇带儿子去了北京市儿童医院。经专家认真检查和会诊，确定孩子得了“进行性骨化性肌炎”。医生告诉他们，目前世界医学界尚无医治此病的良方。,进行性骨化性肌炎 郑大三附院的医生告诉他们，“进行性骨化性肌炎”是一种比较罕见的病，至今全球只有近600例患者。这种病人一般在十多岁时会因肩关节、脊椎骨钙化变形而影响手臂的活动，20多岁时髋关节也会受到波及，最终只能长期卧床。脊椎侧弯变形多半不可避免，而且会随时间加剧，最后，造成胸廓呼吸时扩张困难，而致呼吸衰竭。,磕哪里

9、哪里就“石化” 医生说，这种病人最怕磕碰，身体一旦出现肿包，很快就会骨化。 一个月后，毕跃伟夫妇发现鑫鑫的颈椎下面鼓起了一个很大的包，左肩下也生出肉疙瘩。他们抱着孩子来到郑大三附院，恳求医生给孩子做手术，医生明确告诉他们，手术会造成大的创口，创口很有可能骨化，加速病情恶化。 医院治不了，毕跃伟夫妇开始寻找民间偏方。2009年7月，夫妻俩找到平顶山的一名老中医。此时，鑫鑫头上已长出了6个核桃大小的包。老中医为鑫鑫贴膏药，其中有5个包渐渐消失，但有一个包始终不消。老中医说，这种病他也没见过，建议把孩子送到大医院治疗。 今年4月23日，夫妻俩再次来到郑大三附院，想控制住孩子的病情。医生说，此病目前尚

10、无药物可以控制。一年多来，为给鑫鑫治病，夫妻俩花光积蓄，并背上外债。说着，毕跃伟开始掉泪，“哪怕有一丁点希望，我们都会争取”。,顽皮的鑫鑫活泼好动，让妈妈郑慧霞终日提心吊胆。医生一再嘱咐，孩子若摔伤，将使病情雪上加霜。 今年5月4日早晨，郑慧霞为鑫鑫穿衣服时，突然发现鑫鑫的右胳膊伸不直了。她伸手去拉孩子的胳膊，孩子哭着不让。郑慧霞用手摸了摸，感觉孩子胳膊上的肌肉很硬。 医生说，随着孩子一天天长大，他的身体会僵直如棍子，关节不能打弯。病情发展下去，会使人的软组织和肌肉逐渐骨化。“这是世界上最残忍的疾病，它完全囚禁了病人。”,这是世界上最残忍的疾病,英国58岁“石化人”拥有石头胸腔,1955年，英

11、国年仅3岁的罗伯特金霍，被诊断患上了进行性肌肉骨化症。50多年来，他顽强地打破医生预言，奇迹般地生存了下来。他的肋骨已合并在一起，成为一副“石头胸腔”，导致无法正常呼吸。他浑身每一寸的肌肉也已经转变成骨头。罗伯特称，1980年，在他双腿被石化、固定前，他已经开始设想，是否将自己的身体以一种优美的姿势永久性地固定起来。现在，罗伯特已经被自己的骨头困住，只能站在沙发上。,世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65%至1%之间的疾病或病变。目前，已经确认的罕见病有5000至6000种，约占人类疾病种类的10%。由于我国人口基数大，每种罕见病最少也有数万名患者，按此比例，罕见病人远多于肿瘤患

12、者。,很多罕见病患者长期被漏诊误诊,孟德尔(Mendel G ,18221884)以豌豆为材料进行杂交实验，于1865年提出了遗传因子(genetic factors)的分离规律(law of segregation)与自由组合规律(1aw of independent assortment)。 1921年摩尔根(Morgan. T)又通过果蝇实验提出连锁与交换规律(linkage and crossing over)，被称为遗传的三大规律，它广泛适合于动植物与人类性状的遗传规律。 单基因遗传病(monogenic disease)，是指受一对主基因(major gene)作用而发生的疾病，它

13、符合孟德尔分离规律。,第一节 遗传的基本规律,一、分离规律 相对性状（contrasting traits)，显性形状(dominant character)，隐性性状(recessive character)，性状分离(segregation)，基因型(genotype)，表现型(phenotype)，纯合体(homozygote)，杂合体(heterozygote)，测交(test cross),豌豆种子的圆滑和皱缩这些可见的遗传性状称为表现型（ phenotype),与表现型有关的基因组成称为基因型（genotype）。,一对基因彼此相同的个体称为纯合体（homozygote),如基因型

14、RR,rr；一对基因彼此不同的个体称为杂合体（heterozygote),如Rr。R 和r 是位于一对同源染色体上相同位点的不同形式的基因，称为等位基因（allele),等位基因影响同一相对性状的形成。,1865年，孟德尔在布隆自然科学学会会志上宣读了他的植物杂交试验论文，但学会却把它束之高阁了，直到 1900年，三位著名的植物学家，荷兰的德弗里斯（b）以月见草为材料，德国的科伦斯(a)以玉米和豌豆为材料、奥地利的丘斯马克(c)以豌豆为材料进行实验，各自发表了结论与孟德尔相同的论文，孟德尔的实验才重新引起人们的重视。,Correns,deVries,Tschermark,1.性状是由颗粒性的因

15、子决定的(基因）； 2.每一个植株有一对等位基因控制着他所研究的每一对相对性状。F1植株至少有一个基因是决定显性性状的，另一个等位基因决定隐性性状； 3.每一对基因的成员均等地分离到生殖细胞（卵细胞或花粉）中去； 4.每一个生殖细胞或配子只含有每对基因中的一个； 5.每一对基因中，一个来自父本，一个来自母本，在形成下一代新的个体（或合子）时，配子的结合时随机的。,耳垂有耳垂,无耳垂眼皮单眼皮,双眼皮舌头能向中间卷曲,不能向中间卷曲大拇指能向背侧弯曲,不能向背侧弯曲,人类相对性状？,通过反复的验证成对因子的分离规律是普遍的规律。简单地讲，分离律是生物在形成生殖细胞时，从父方和母方得来的一对因子，

16、彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。因此精子或卵子只接受体细胞因子的半数。,(二)自由组合律 (law of independent assortment) 亲组合（Parental combination) 重组合(recombination),分离律是一对相对性状的遗传规律。孟德尔又进一步研究两对、两对以上性状的遗传，找到了它们的规律这里只用两对性状的遗传来说明不同对因子之间的关系。 杂种生殖细胞成熟过程中，不同对的因子，独立行动，可分可合，机会均等。这就是自由组合律又叫做独立分配律。,生物在生殖细胞形成过程中，不同对基因独立行动，可分可合，随机组合到一个生殖细胞中去。 研究证明，在生殖细胞

17、形成的减数分裂过程中非同源染色体随机组合进入生殖细胞，就是基因自由组合定律的细胞学基础，即在生殖细胞形成过程中非同源染色体可以随机组合进入生殖细胞，位于非同源染色体上的不同对基因也随之自由组合进入生殖细胞。,2. 显性等位基因b+决定果蝇的野生型体色，其隐性等位基因b产生黑体色。对野生型雌萤的测交在F1代中给出52黑色：58野生型。若野生型F1雌蝇与它们的黑色F1兄弟杂交，F2代中预期基因型和表型的比率分别是多少？用适当的遗传符号画出结果。,1.豚鼠的黑色是显性性状，白色是相应的隐性性状。纯系黑色豚鼠与白色豚鼠杂交，黑色F2代中杂合的比例预期是多少？,习题,3. 通常，人类眼睛的颜色是遗传的，

18、即褐色归因于显性基因，蓝色是由其相对的隐性基因决定的，假定，一个蓝色眼睛的男人与一个褐眼女人婚配，而该女人的母亲为蓝眼。问其蓝眼孩子的预期比率如何？,4.大约在70个表型正常的人中有一个白化基因杂合子。一个表型正常其双亲也正常但有一个白化弟弟的女人，与一个无亲缘关系的正常男人婚配。问他们如果有一个孩子，而且为白化儿的概率是多少？,(三)连锁交换律 (linkage and crossover),完全连锁（ complete linkage) 不完全连锁 (incomplete linkage) 连锁群（L inkage group） 互换率（crossover value) 连锁图 (link

19、age map),性状连锁现象的发现,Example 1 香豌豆杂交实验,1906 W. Bateson and R. C. Punnett,P 紫花、长花粉粒(PPLL)红花、圆花粉粒(ppll) F1 紫、长 PpLl F2 紫、长 紫、圆 红、长 红、圆 P_L_P_ll ppL_ ppll 总数,实际个体数 4831 390 393 1338 6952 按9:3:3:1推算 3910.5 1303.5 1303.5 434.5 6952,以上结果表明F2： 1).同样出现四种表现型 2).不符合9:3:3:1 3).亲本组合数偏多，重新组合数偏少(与理论数相比),连锁遗传：原来亲本所具

20、有的两个性状，在F2常有联系在一起遗传的倾向。相引相(组)：甲乙两个显性性状，联系在一起遗传、而甲乙两个隐性性状联系在一起的杂交组合。PL/pl。相斥相(组)：甲显性性状和乙隐性性状联系在一起遗传，而乙显性性状和甲隐性性状联系在一起的杂交组合。Pl/pL,2.连锁遗传的解释:试验结果是否受分离规律支配？,第一个试验：紫花:红花 (4831+390):(1338+393)=5221:17313:1长花粉:短花粉 (4831+393):(1338+390)=5224:17283:1,第二个试验：紫花:红花 (226+95):(97+1)=321:983:1长花粉:短花粉 (226+97):(95+

21、1)=323:963:1,* 以上结果都受分离规律支配，但不符合独立分配规律。* F2不符合9:3:3:1 ，说明F1产生的四种配子不等。,特点：连锁遗传的特点为：* 两个亲本型配子数是相等的，多于50%； * 两个重组型配子数相等，少于50%。,(1)相引组：玉米（种子性状当代即可观察）,有色、饱满CCShSh 无色、凹陷ccshsh F1 有色饱满无色凹陷 CcShsh ccshsh 配子CShCsh cShcshcshFt CcShsh Ccshsh ccShsh ccshsh有色饱满有色凹陷 无色饱满 无色凹陷总数,粒数4032 14915240358368% 48.2 1.8 1.8

22、 48.2,上述结果证实F1产生的四种配子不等：不是1:1:1:1 ,其中(Ft)：亲本组合 = (4032+4035)/8368100% = 96.4%重新组合 = (149+152)/8368100% = 3.6%,摩尔根(Morgan)等以果蝇为材料进行测交的结果： 红眼长翅pr+pr+vg+vg+ 紫眼正常翅prprvgvg F1 红眼长翅 紫眼正常翅pr+prvg+vg prprvgvg 配子pr+vg+prvg+pr+vgprvgprvgFtpr+prvg+vgprprvg+vgpr+prvgvgprprvgvg 红眼长翅紫眼长翅 红眼正常翅 紫眼正常翅总数个数1339 154 1

23、51 1195 2839,结果：亲本组合=(1339+1195)/2839)100%=89.26%重新组合=(154+151)/2839)100%=10.74%所以，证实F1所成的四种配子数不等，两种亲型配子多,两种重组型少,均分别接近1:1。,(2)相斥组：,a).玉米：有色、凹陷CCshsh 无色、饱满ccShShF1 有色饱满无色凹陷CcShshccshsh配子 CShCshcShcsh cshFt CcShsh Ccshsh ccShsh ccshsh 有色饱满有色凹陷 无色饱满无色凹陷总数,粒数638213792109667243785%1.5 48.5 48.5 1.5,亲本组合=

24、(21379+21096)/43785100%=97.01%重新组合=(638+672)/843785100%=2.99%相斥组的结果与相引组的结果一致，同样证实F1所成的四种配子数不等，C-sh、c-Sh连系在一起的为多。,b).果蝇：红眼正常翅pr+pr+vgvg 紫眼长翅prprvg+vg+ F1 红眼长翅 紫眼正常翅pr+prvg+vg prprvgvg配子pr+vg+ prvg+ pr+vg prvg prvgFtpr+prvg+vgprprvg+vgpr+prvgvgprprvgvg 红眼长翅紫眼长翅红眼正常翅 紫眼正常翅 总数个数 1571067965146 2335结果：亲本组

25、合=(1067+965)/2335)100%=87.02%重新组合=(157+146)/2335)100%=12.98%,证实F1所成的四种配子数不等。上述结果均说明重组型配子数占总配子数的百分率 50%。 重组率(交换值)：重组型的配子百分数称为重组率。当两对基因为连锁遗传时，其重组率总是50%。 因为无论是相引组还是相斥组的一对同源染色体的四条非姐妹染色单体中，两个基因之间的染色体区段内仅有两条非姐妹染色单体发生交换（crossing over),因此重组型配子的数目只是少数。,3.完全连锁与不完全连锁: 一种生物的性状很多，控制这些性状的基因自然也很多，而各种生物的染色体数目有限，必然有

26、许多基因位于同一染色体上，这就会引起连锁遗传的问题。* 连锁：若干非等位基因位于同一染色体而发生连系遗传的现象。* 完全连锁：位于同源染色体上非等位基因之间不能发生非姐妹染色单体之间的交换,F1只产生两种亲型配子、其自交或测交后代个体的表现型均为亲本组合。,1901年摩尔根在果蝇试验中发现：,不完全连锁(部分连锁)：F1可产生多种配子，后代出现新性状的组合，但新组合较理论数为少。非等位基因完全连锁的情形少见，一般是不完全连锁。 上节所举的玉米颜色基因Cc和籽粒饱满度基因Shsh的例子就是位于玉米第9对染色体上的两对不完全连锁的非等位基因。,摩尔根把位于同一条染色体上的基因相伴随传递的现象称为连

27、锁（linkage).如果连锁的基因不发生交换，这种连锁现象称为完全连锁（complete linkage）,连锁的基因发生部分交换的现象称为不完全连锁（incomplete linkage),连锁和互换是生物界普遍存在的现象。凡位于同一对染色体上的基因，彼此间互相连锁构成了一个连锁群（Linkage group）。,在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的等位基因之间的交换现象称为互换律。减数分裂中，同源染色体的联会和交换是连锁和互换率的细胞学基础。,Russian Revolution,一、系谱和系谱分析 系谱（pedigree) ：某种

28、遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。,二、常染色体显性遗传病 这种突变致病基因位于常染色体上，传递方式以显性表现，这种疾病称为常染色体显性遗传病(autosomal dominant disease，AD)。,马凡综合征、短指症 、先天性肌强直、视网膜母细胞瘤是完全显性遗传病。,“蜘蛛人症”马凡综合征,小文(化名)上小学的时候，父母发现他和别的孩子不一样别的孩子上半身和下半身基本一样长，可是他的下半身很明显比上半身长一截，胸部还有点向内凹陷，又高又瘦，四肢细长。他看书的时候总喜欢趴在书跟前看，让他坐直了看，过一会儿又会自己趴下去,马凡综合征（ Marfan syndrome ） (OMIM

29、154700 ) 是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，由一位法国儿科医师于 1896 年首次描述。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指 ( 趾 ) 样，故又称为蜘蛛指 ( 趾 ) 综合征 (arachnodactyly) 。其发病率约为 1/10,000 。约 2 3 有父母患病，另 1 3 为散发病例，常与父亲年龄相对较大有关。,【临床表现】 马凡综合征累及多个器官系统，随年龄增长畸形呈进行性发展，但在婴儿期已有明显表现而足以确定诊断，其主要表现为：眼晶状体移位，蜘蛛脚样指（趾），身材瘦高，关节活动过度，胸廓畸形 （漏斗胸或鸽子胸），脊柱侧凸或后凸畸形

30、及扁平足，复发性髋脱位等。全身结缔组织张力不足引起腹股沟疝、膈疝、自发性气胸及肺气肿等。充血性心衰是马凡综合征病人最常见的死亡原因。,“马凡氏综合征”影响韧带、肌腱，让关节延展性超强，这是“马凡”的一个显著特征。菲尔普斯的助理教练乌班切克说：“我相信轻度的马凡氏综合征对游泳运动员有好处，这种病让他们具有超强的柔韧性，这是游泳运动员必须具备的先天条件。”,身材修长，体格细高、臂展大于身高，这是“马凡”的另一个显著特征。菲尔普斯在自传中写道：“如果你伸直双臂，比划成字母T的样子，而你的臂展比你的身高长，那么你就有可能得了这种病。我的数据一直非常接近临界点。”身高193cm的菲尔普斯，有长达2.01

31、米的惊人臂展，这一点使他在水中垂直滑行的距离出奇地长。要知道，普通人臂展与身高几乎相等。,“马凡氏综合征”患者的四肢及手指脚趾尤其长，这一特征在菲尔普斯的身上也表现得很明显。在电视上看过菲尔普斯的人，都会对他的“大手大脚”印象深刻。,相传古代的刘备双手过膝，他与高瘦的美国总统林肯均被怀疑是马凡综合征患者。,近来的研究证实，该综合征是由于纤维素原基因（ FBN1 ）突变引起的。纤维素原是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分，广泛地分布于主动脉、晶体悬韧带及骨膜，由于纤维素原异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶状体移位，它在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面，并在正常的

32、生长过程中提供反作用力，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。,常染色体显性遗传根据表现状况有几种亚型,(1)完全显性(complete dominance) 前面阐述的马凡综合征，纯合体(AA)或杂合体(Aa)在表现型上相同，只表现基因A所支配的性状，称为完全显性。,经过长达8年多的艰苦研究，中国科学院院士、上海交通大学BioX中心主任贺林带领的科研团队揭开了A-1型短指(趾)症的致病机理，国际权威学术杂志NATRUE(自然)在3月1日的网络版上登载了这一研究的相关论文。 A-1型短指(趾)症，是1903年发现的第一例符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病，是纳入世界各国遗传学和生物学的教

33、科书的一个经典案例。其表现为患者的手指或脚趾骨骼发育畸形，中间指(趾)节缩短，甚至与远端指(趾)节融合。 目前，世界各国科学家都在竞相研究A-1型短指(趾)症的致病机理。贺林带领的科研团队，通过深入研究在我国贵州、湖南偏僻深山里发现的A-1型短指(趾)症三个大家族系列的基因，于2000年将A-1型短指(趾)症的致病基因定位于2号染色体长臂的特定区域；2001年，在国际上首次发现并克隆了导致A-1型短指(趾)症的IHH基因。 此后8年，贺林带领的科研团队与香港大学紧密合作，成功培育出A-1型短指(趾)症的小鼠模型，科研人员通过对A-1型短指(趾)症小鼠模型的“体内”和细胞的“体外”研究，结果发现

34、A-1型短指(趾)症致病基因IHH的点突变，造成骨骼组织中“刺猬”(Hedgehog)信号能力和信号范围发生改变，最终导致中间指(趾)节的严重缩短，甚至消失。,我国科学家揭开短指症致病之谜,(2)不完全显性(incomplete dominance) 杂合体(Aa)表型介于显性与隐性之间症状，如地中海贫血，患者纯合体(th th )病情严重，而杂合体(th A )病情较轻。 也称半显性（semidominance)。 如，PTC味盲；软骨发育不全症。,软骨发育不全症（Achondroplasia），又称软骨形成不全症,软骨发育不全（achondroplasia）又称胎儿型软骨营养障碍（chon

35、drodystrophiafetalis），软骨营养障碍性侏儒（chondrodystrophicdwarfism）等。是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒。智力及体力发育良好，病人常作为剧团或马戏团的杂技小丑。,软骨化骨过程紊乱，长骨生长受阻，而膜内化骨过程不受影响，故骨的粗细正常，但因长骨的长度短而相对变粗，呈骨骼软骨细胞可以产生及增殖，但不能进行正常的钙化及骨化，因而骨端增大。软骨细胞柱状的排列不规则，而是分散成堆的、骨化过程的多个带的层次也紊乱，干骺端毛细血管不能规则的侵入骺板，进行正常的吸收，且成熟的软骨细胞也不能钙化，因而影响

36、骨的生长。,临床表现 四肢及躯干：比例不正常、头大、躯干正常、手腿短(上臂、大腿特别明显)、肘明显无法伸直、手指粗短 脸部：突额、鼻樑塌陷、下巴突出 牙齿：牙床咬合不良、上牙齦拥挤 脊柱：腰椎前凸、O型腿 关节：关节鬆弛 足部：扁平足,遗传模式 绝大多数是因为基因突变所致，由单基因从一代传给下一代。 父母均正常: 在精子或卵子形成时发生FGFR-3的基因突变。,(3)延迟显性(delayed dominance) 杂合体(Aa)在生命的早期，致病基因的作用并不表达，到一定年龄以后才表达出来而发病，称为延迟显性。 如，遗传性舞蹈症；家族性结肠息肉（FPC）,遗传性舞蹈症,亨廷顿舞蹈症（Hunti

37、ngtonchorea)是一种缓慢起病的遗传性神经退化疾病。由于控制运动的神经元发生病变，导致动作不能控制。“被医学界公认为无解，在世界范围内都被定为不治之症。” 1872年由Huntington首先对本病进行了较详细的报道，阐明了是常染色体显性遗传性疾病，其中大多数患者的临床症状要到中年以后才逐渐表现出来，其主要表现为进行性运动异常，如扮鬼脸、伸舌、努嘴、手足抽搐、肢体扭动、指划样运动、手舞足蹈，行走时呈跳跃样步态等。通常是一种不自主的舞蹈样动作，并伴随智能的衰退和精神症状。也有的患者在出现舞蹈症状之前就发生智能下降，运动异常，最终会导致体力活动能力的完全丧失，本病呈进行性发展，病程一般可持

38、续10-20年，多死于各种并发症。,女子身患多功能舞蹈症 不分时间场合扭迪斯科,手脚不停抖动像扭迪斯科 “她没法说话，没法行走，连喂着吃东西都不能咀嚼，只能整个吞下去。”冯小琴的弟弟冯仓兵对记者说。 10年前的一天，冯小琴突然发现自己的手脚开始轻微颤抖，用意志无法控制，但她并没有在意。有一次她正在吃饭时，双手竟不停使唤地抖起来，拿在手上的碗“啪”一声掉在地上。之后，冯小琴发现自己的情况越来越严重，发病的次数也越来越多。另一次，她端着盆子到湖边洗衣服时，双脚抖动得让她无法下蹲，一不小心跌进湖水里。还有一次她到井边挑水，因全身颤抖、抽搐，险些被水桶拉到井里，幸亏村民及时发现将她救回来。 慢慢地，冯

39、小琴发现这怪病发展得越来越厉害，不仅手脚抖动，有时还没有规律地乱舞，一舞动就停不下来，像是扭迪斯科，这种怪病让她没法正常生活。,患上舞蹈症且无法根治 2001年，冯小琴病情加重，不能劳作，生活难以自理，丈夫向她提出离婚。在她的坚持下，婚姻虽然保住了，但丈夫却离开了她。由于丈夫不管不问，只有弟弟冯仓兵带着她四处求医。 2002年，冯仓兵带着她来到第三军医大学新桥医院，在这里，冯小琴被确诊为舞蹈症患者，并被告知无法根治。 “她现在已经病得很严重了。”冯仓兵昨日对记者说，冯小琴没法说话，没法行走，吃东西必须要人喂，且喂进口的东西都不能咀嚼，只能整个吞咽下去。因此，冯小琴的身体非常虚弱，再拖下去有生命

40、危险。 据了解，长寿区第三人民医院建议冯仓兵将她转到三甲医院医治。但因家庭困难，无法支付治疗费用，冯仓兵目前只能安排姐姐住在该院。,植入脑起搏器可缓症状 第三军医大学新桥医院神经外科刘海鹏教授表示，舞蹈症在医学上称为遗传性多功能舞蹈症，是一种神经系统疾病。在大脑的中间部位，有一个指挥全身运动的神经元，正是这个关键性的神经元出现萎缩，病人会不停地“舞蹈”。随着病情的迅速发展，患者会出现精神失常，智力减退。而大脑神经萎缩后，还会导致全身运动的不协调，严重时就是身不由己地颤抖甚至狂舞。 刘海鹏表示，舞蹈症是遗传性疾病，医院收治的病例很少，目前较为有效的办法是同治疗帕金森综合症一样植入脑起搏器，通过电

41、能调控病人的神经系统，但这种方法不能彻底根治，只能缓解患者的症状。,咸宁一男子患罕见遗传性舞蹈症 走路像跳舞,走路像跳舞一样，自己无法控制，手不停地挥舞，咸宁男子卢金和被这种罕见的“舞蹈症”困扰了8年。昨日，记者采访了42岁的卢金和。,卢金和是咸宁嘉鱼县官桥镇观音寺村人。在记者采访中，卢金和无论是站着、坐着还是走路，他的手总是不由自主地挥舞着，整个腿部也抖动不已，说话时嘴巴不时歪斜。 据了解，2002年起，卢金和的四肢开始不自觉地抽搐，走路身体偏偏倒倒，他当时并没在意，直到后来一名友人帮他介绍对象时，友人对他说：“怎么感觉你走路有点不对劲呀？歪歪斜斜、手舞足蹈的。”,慢慢地，卢金和也发现情况越

42、来越不妙，自己不仅手脚抖动，有时还无规律地乱舞，像是扭迪斯科，并且意志无法控制，睡觉时被子、枕头常常掉下床，记忆力也衰退厉害，有时当面竟叫不出亲属名字。 卢金和称，他有兄弟姐妹6人，目前只有他得该病。其父50多岁时也出现过类似情况，但因条件所限一直未诊治，直至去世。 2010年1月27日的成都商报报道，川大华西医院神经外科，一名32岁的女子患上了亨廷顿舞蹈病。2006年起，她走路时的摇动幅度很大，经常往前走一步退两步。去年初，她的“舞蹈”幅度变得更大，完全不能自行走路，只有靠人扶着走。由于舌头不停搅动，只能吞下少量的稀饭、米汤和蛋花等。 这种致命舞蹈病已经夺取了她们家族两代共9条命。10年前，

43、该女子的母亲因同样症状去世；25年前，她的外公也是因同样的症状去世；她母亲和外公这两代人，整个家族共有23个成员，其中已有9人死于此病，还有3人病重。如今第三代又“起舞”了。,发病机理 男,女性患病率相等，尾核发生萎缩，小细胞群出现变性，-氨基丁酸(GABA)与P物质水平降低。由于尾核的变性，CT扫描上看到的侧脑室体部在正位片上扩大呈长方形，称为“箱车样脑室”。 亨廷顿病的致病基因(IT-15)位于第4号染色体短臂的末端。基因突变发生在编码区域,产生不稳定的CAG(胞嘧啶-腺苷-鸟苷)三核苷酸重复的扩张，形成亨廷顿蛋白(Huntington)，后者具有谷氨酸程序的扩张。,我国科学家成功获得亨廷

44、顿舞蹈症转基因猪模型,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学与美国爱默瑞大学教授李晓江合作，在南方医科大学教授顾为望协助下，采用转基因克隆技术成功获得了人类亨廷顿舞蹈症的转基因猪模型。转基因猪模型表现出亨廷顿舞蹈症的典型症状。研究成果于8月8日在国际权威杂志人类分子遗传学（Human Molecular Genetics）上发表。,赖良学领导的研究团队运用体细胞转基因技术与体细胞核移植技术，与李晓江研究团队构建亨廷顿蛋白转基因载体密切合作，成功获得6头亨廷顿舞蹈症转基因猪；同时首次在转基因猪大脑中发现与人类亨廷顿舞蹈症患者脑中类似的神经细胞凋亡现象，这在亨廷顿舞蹈症的动物模型中还是第一

45、次见到。该研究成果对于亨廷顿舞蹈症病理发生机制的研究以及治疗药物开发具有重要的意义，同时，该成果也使人们更加认识到建立人类遗传性疾病的转基因大动物模型的重要性。,家族性结肠息肉病归属于腺瘤性息肉综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病，偶见于无家族史者，全结肠与直肠均可有多发性腺瘤，多数腺瘤有蒂，乳头状较少见，息肉数从100左右到数千个不等，自黄豆大小至直径数厘米，常密集排列，有时成串，其组织结构与一般腺瘤无异。本病患者大多数可无症状，最早的症状为腹泻，也可有腹绞痛、贫血、体重减轻和肠梗阻。常在青春期或青年期发病，好发年龄为2040岁。根据其临床表现、经纤维结肠镜及活组织检查一般可确诊。,家族性结

46、肠息肉病,两姐妹患家族性结肠息肉病 新婚妹妹决定不生育,近年来,家族性的结肠息肉病并不算罕见。由于此病几乎100%会引起癌变，所以最重要的就是要早发现早治疗，有家族病史的，孩子发育期就要进行肠镜检查。,姐姐完成全大肠切除手术 姐姐王丽今年31岁，从年初开始，就反复地拉肚子，自己吃一些黄连素等止泻药后，会稍微有所好转，但是药一停，病情就会反复，总是拉肚子，王丽消瘦得变了形，工作也受到了严重影响。今年6月,她来到南京市中医院进行了肠镜检查，医生在肠镜上发现，王丽的结肠上长满了密密麻麻几千个黄豆大小的息肉，非常恐怖。 “这是结肠息肉病，40岁之后癌变的可能性为100%。”南京市中医院肛肠科副主任医师

47、金黑鹰告诉记者，王丽结肠上的息肉已经非常多，为了防止癌变，在医生的建议下，王丽完成了全大肠切除手术。考虑到患者还很年轻，金医生用一段回肠为王丽再造了一个储袋，用来存放排泄物，这样经过一段时间的“适应期”，这段回肠就能取代结肠的功能。,新婚妹妹决定不生育 一般而言，结肠息肉病都有家族遗传病史，于是，金医生建议王丽把家里人都带来检查一下。王丽一下子就想到了自己的亲妹妹王洁，王洁比她小4岁，新婚燕尔。王洁起先并不愿意接受肠镜检查，“我平时又不怎么拉肚子，食欲也不错，怎么会有毛病呢？”但是检查结果让所有人都吃了一惊，王洁的病情并不比姐姐轻，结肠内已经出现了几千个息肉。无奈之下,王洁也只有像姐姐一样进行

48、了全大肠切除手术。 巨大的悲痛笼罩了整个家庭，此时，姐姐王丽最担心的是自己5岁的女儿，这种可怕的家族疾病会不会传染到女儿身上？金黑鹰医生告诉王丽，有一半的可能性，但是是否会发病，还要看孩子到了青春发育期才会显现出来。而刚结婚的妹妹王洁已经决定不要孩子，“这种病太恐怖了,不能让孩子再承担这样的风险!”王洁说。而由于一个家庭有两个姐妹都做了大手术，家里因病致贫，姐妹俩的妈妈再也不愿意接受检查和治疗。,早期发现可以治疗 金黑鹰医生告诉记者,结肠息肉病是一种常染色体呈显性的家族遗传性疾病。病人的结肠内长有息肉，数量从100个左右到数千个不等，小的有黄豆大小，大的直径会有几厘米，它的组织结构和一般腺瘤一

49、样，所以在癌变前没有任何生命危险。但是息肉在结肠内长期受到各种刺激,就会发生癌变。癌变初期的症状为腹泻,也有腹绞痛、贫血、体重减轻和排泄障碍等症状，之后就会便血。临床数据显示，35岁左右的家族性息肉病患者中有3/4的人会发生癌变，而到50岁左右则100%癌变。“患有该病的人应当尽早治疗。”医生提醒,家族中有人患此病的,都应引起注意。 就算是大肠全部切除后，可怕的息肉也会转移到回肠、胃部甚至是食道。所以，金医生建议王家姐妹每年都还要进行肠镜和胃镜的检查。而王丽5岁的女儿，从12岁青春发育期开始就要进行肠镜检查,家族性的息肉病关键是“早发现,早治疗”，在息肉不多的情况下，可以选择内镜下进行息肉切除

50、，保留大肠的功能，这样患者的生活质量也能够得以保证。,4）不规则显性（irregular dominance) 杂合体由于某种原因不表现出相应的性状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式有些不规则，称不规则遗传。 如多指症。,6岁男孩患罕见多指症 散开酷似“莲花掌”,31根手指、脚趾“与生俱来”,“鹏鹏一出生，就发现他的手指头、脚趾头都比正常人多出了不少”29岁的鹏鹏母亲哭着对记者说。 鹏鹏的手指有15根，脚趾有16根，加起来就是31根。每只脚有8根脚趾，且长得还很匀称，散开看酷似“莲花掌”；而手指有散开长的，还有并着长在一起的，一只手长有7根，另一只手长有8根。,(5)共显性(codom

51、inance) 常染色体上一对等位基因之间没有显隐性的关系，杂合时分别各自形成基因产物，两种基因的作用均能表达于表现型，称为共显性。 ABO血型,1）患者的双亲之一为患者； 2）患者同胞中有12机率是患者，男女发病机会相等； 3）连续世代都有患者，呈垂直系谱方式，如果这代没有患者，这显性基因就消失了。 4）双亲无病者，子女一般也不发病。除非有新的突变。但这种情况很少，频率仅为10-4一l0-5代。,常染色体显性遗传病的特点,三常染色体隐性遗传病 一种致病基因位于常染色体，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合状态(aa)才表现，其遗传方式为常染色体隐性遗传，这种致病基因所引起疾病,称为

52、常染色体隐性遗传病(autosomal recessive inheritance disease, AR)。,白化病是常染色体隐性遗传病，此外，先天性聋哑，着色性干皮症、黑尿症、苯丙酮尿症等都是常染色体隐性遗传病。,一）、系谱特征,白化病的发病是由于黑色素代谢障碍所致。正常人体内的黑色素由黑色素细胞合成，黑色素细胞内有黑素小体，它含有酪氨酸酶，这种酶能将酪氨酸转变成黑色素。白化病患者体内黑色素细胞数目正常，细胞内也有黑素小体，但由于控制酪氨酸酶的基因发生突变，不能合成酪氨酸酶，于是黑素小体中酪氨酸酶缺乏，不能使酪氨酸转变成黑色素，从而导致皮肤、粘膜、毛发、眼等白化。白化病有多种遗传方式。全身

53、性白化病属常染色体隐性遗传方式。,患者皮肤呈白色，毛发银白或淡黄色；虹膜呈淡红色或淡灰色，半透明，瞳孔淡红，视网膜无色素、羞光，眼球震颤，视力下降；病人对阳光很敏感，日晒后，皮肤可增厚并发生鳞状上皮癌。,. 白化病（albinism） 酪氨酸酶 酪氨酸酶 酪氨酸 多巴 多巴醌 多巴色素 5,6 二羟吲哚 +蛋白质 吲哚 5,6 醌 黑色素 黑素蛋白,1、皮肤白皙，头发淡黄；2、虹膜、瞳孔淡红色或淡兰色；3、视网膜无色素，羞明，视物模糊。4、TYR 基因位于11q14 -q21,由 5 个外显子组成，呈隐性遗传。,罕见黑人家庭 3个白化病,在巴西，费尔南德斯安德拉德和她的丈夫阿维兰都是黑皮肤的非

54、洲裔巴西人，然而他们五个孩子中的三个却得了白化病。一个家庭发生三起同样罕见的病例，让这个原本贫困的家庭显得更加困难，同时困扰了众多的科学家和医生。,伯南布哥州联邦大学的遗传学教授瓦尔迪尔巴尔维诺(Valdir Balbino)称，这是一种非常罕见的现象，父母和另外两个孩子的皮肤都是黑色，而其他3个孩子都得白化病。 这个家庭生活在巴西东北部的奥林达贫民窟，得白化病的3个孩子们经常受到同学的嘲弄。专家表示，大约17000人中才有一个人可能患这种病。白化病患者的身体不能产生足够的黑色素，而黑色素可以使皮肤、头发和眼睛的颜色发生变化，并且保护身体不受到太阳辐射的伤害。但是对于白化病患者来说，没有或缺乏

55、黑色素，意味着他们的生命缺乏保障。 现在，这个家庭里的3个“白”孩子都患有严重的近视且畏光。但是27岁的妈妈费尔南德斯称，她要努力为10岁的女儿露丝(Ruth)、8岁的女儿艾斯芬妮(Esthefany)和10岁的儿子考安(Kauan)支付医疗费用。同时她必须购买昂贵的防晒品和额外的衣物来保护他们的皮肤不受阳光伤害。费尔南德斯称：“我非常害怕他们得皮肤癌，因为我负担不起保护他们所需的昂贵的费用。”这个罕见的家庭除了疾病，还面临着贫穷的威胁.,病态奇观：患白化病的动物们,亲代 携带者 X 携带者 Aa Aa 生殖细胞 ？ 子代 ？,苯丙氨酸是人体代谢过程中必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要的摄人量

56、约为200500mg，其中13供蛋白合成，23则通过肝细胞中苯丙氨酸4羟化酶的作用转化为酪氨酸，以供给合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等多种用途。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了paH外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤的参与，人体内的BH4。来源于鸟苷三磷酸（GTP），在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTPCH）、6丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6pts）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因已经分别定位于12q24.1、14qll、4p15.1p16.1；对6PTS编码基因的研究还在进行中。任一上述编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷，致

57、使体内苯丙氨酸发生异常累积。,本病按酶缺陷不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种：典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸4羟化酶（PAH），不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此，苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢物即导致脑细胞受损。同时，由于酪氨酸来源减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成也不足。BH4缺乏型PKU是由GTPCH、6PTS或DHPR等酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨

58、酸，而且造成多巴胺，5羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重了神经系统的功能损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重、治疗亦不易。,绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅1左右为BH4缺乏型，后者约半数系6PTS缺陷所致。,蛋白质 蛋白质 苯丙氨酸 酪氨酸 3.4二羟苯丙氨酸 对羟苯丙酮酸 黑色素 尿黑酸 乙酰醋酸 CO2 + H2O, 苯丙酮酸,(苯丙酮尿症,PKU),(白化病),(黑尿症),1908年，英国医学生化学家伽罗德（AGarrod）在伦敦皇家学会主办的克鲁尼安（Croonian）讲座上发表过一篇题为“代谢的先天错误”的演讲；1909年他又就此发表了一系列论文。后来，伽罗德一共找到了四

59、种代谢失调症，称为“代谢疾病”。他特别关注到其中一种“黑尿病”（病人的尿色发黑），他注意到一系列化学反应在某个地方被阻断了，尿黑酸不能沿正常的代谢途径转化为其它物质而排出体外，使尿呈现出黑色；阻断的原因是缺乏尿黑酸氧化酶。在著名遗传学家贝特森（William Bateson）的帮助下，他调查了这一病例的家史，发现它符合孟德尔遗传规律。1914年，伽罗德的一位合作者清楚地证明，所有正常人都能分离出这种氧化酶，而所有病人中却没有。,1早期往往是尿布上染上黑褐色，晚期巩膜及耳郭、鼻颊等色素沉着变为褐色，可伴关节炎。2新鲜尿色正常，放置空气中即变成黑色，加入碱性物质可加速变黑。尿液加入斑氏试剂，尿黑酸还原试剂而产生橘黄色沉淀，尿黑酸变成褐棕色。治疗：限制富含苯丙氨酸和酪氨酸食品，以控制尿黑酸的产生。维生素C疗法。,常染色体隐性传的特点,(1