神经病理性疼痛治疗新进展

神经病理性疼痛治疗新进展,1,神经病理性疼痛定义,周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛。 几种解释 神经病理性疼痛 神经源性疼痛 神经性疼痛 神经痛,2,神经病理性疼痛的流行病学,神经病理性疼痛在人群中大约占3% 。欧洲成年人大约5个人中有1个有慢性疼痛。大约25%的糖尿病患者有神经病理性疼痛，其中1型糖尿病54%，2型糖尿病45% 。大约25-50%的带状疱疹患者遗留疱疹后神经痛。,3,美国神经病理性疼痛的流行病学,Managing Neuropathic Pain. J Am Osteopath Assoc. 2007 Nov;107(10 Suppl 6):E.,1,周围神经痛的病因,代谢 创伤缺血 中毒遗传 感染压迫 免疫介导,周围神经损伤,疼痛,5,周围神经痛的特点,发作方式：自发性痛播散性： 牵涉痛、潜伏痛疼痛性质：烧灼样、触电样疼痛发作时间：持续性或发作性诱发因素：各种机械、温度刺激可诱发敏感化： 伴痒感或痛觉过敏、超敏伴随症状：痛区麻木、痛觉减退 差异性： 不同患者，特征有不同组合,6,周围神经病理性疼痛机制,周围机制中枢机制,7,周围机制,异常（异位）神经元放电损伤轴索的再增生发芽 （如残端瘤、糖尿病周围神经病）与Na+通道有关小神经元的PN3通道可能有关病理性纤维联系伤害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神经系统的影响周围神经炎,8,交感神经与感觉神经,周围神经损伤后交感神经发芽增生进入DRGMcLachlan结扎坐骨神经后21天发现血管周围去甲肾上腺素能交感神经芽生进入DRG，在直径较大的神经元周围形成篮状结构Chung等发现神经发芽增生进入DRG的交感神经在第3天出现，20天后逐渐减少发芽增生的机制不清，可能与局部多种细胞因子和营养因子有关,9,周围神经炎,周围神经损伤后：DRG缓激肽受体表达 DRG炎性细胞浸润神经干及DRG中肥大细胞激活,10,中枢机制,中枢超敏脊髓结构重组皮层结构重组抑制性通路功能下降,11,神 经 损 伤,功能改变,组织学改变,中枢致敏,中枢神经元过敏,脊髓后角内一级传入神经纤维的重组,非伤害性刺激导致伤害感受神经元的活动,抑制性中间神经元的损伤,神经源性疼痛,周围神经损伤后脊髓水平（后角）功能和结构改变示意图,1,神 经 损 伤,异位放电,伤害感受器致敏,神经纤维相互作用,C纤维活动增强,EAA释放,NMDA受体活动,细胞内Ca+增多,蛋白激酶C活动,膜蛋白结构调整,过度刺激导致兴奋毒性,抑制性中间神经元功能下降,节段性抑制性控制功能下降,脊髓后角神经元过敏化,SP嵌入NKI受体,EAA嵌入不良代谢受体,NO激酶活动,13,周围神经疾病或损伤所致的神经病理性疼痛是近几年的研究热点。目前基于动物实验的研究表明周围神经损伤后，其疼痛的产生机制可能是多种机制。包括周围神经、脊髓和脑共同作用的结果。,14,中枢痛定义,国际疼痛学会（IASP）：中枢神经系统的病变或功能失调所引起的疼痛。,15,可能导致中枢痛的疾病,脑、脊髓的血管损伤（如：丘脑痛）多发性硬化外伤性脑、脊髓损伤脊髓空洞症肿瘤、炎症癫痫帕金森氏病,16,急性组织损伤,急性疼痛,神经系统可塑性改变,慢性疼痛,正常恢复,疼痛消失,药物治疗,自发痛 牵涉痛 痛觉过敏 痛觉超敏 疼痛异化 感觉异常 精神心理损害,神经微创介入治疗,神经病理神经生化神经电生理,神经病理性疼痛和疼痛敏感化过程,超前镇痛,术后镇痛,疾病和治疗因素,17,疼痛敏感化机制与临床表现,自发性冲动增加：自发性疼痛感受野增大：牵涉痛对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏反应阈值降低：痛觉超敏疼痛认知异常：疼痛异化自主神经系统异常：心理及精神障碍,18,各种神经病理性疼痛患病数,19,神经病理性疼痛的诊断,病史全身神经系统和局部检查实验室检查 图象检查、化验血、尿、便、脑脊液、微生物、抗体、可能的毒物 电生理检查：肌电图、神经传导速度、异位及自发放电皮肤和神经纤维活检神经影像学检查神经功能评估,20,神经病理性疼痛的常见类型,周围性神经病性痛 三叉神经痛 舌咽神经痛疱疹后神经痛坐骨神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 酒精性多发神经病 化疗引起的多发神经病 复杂性区域痛综合征 嵌压性神经病（如，腕管综合征） HIV感觉神经病 医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛） 肿瘤压迫或浸润神经 营养缺陷相关性神经病 痛性糖尿病性神经病 幻肢痛 放疗后神经丛病 神经根病（颈、胸或腰骶） 毒物接触相关性神经病 创伤后神经痛,中枢性神经病性痛 卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛 帕金森病相关性疼痛 创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病 HIV脊髓病 放射后脊髓病,21,神经病理性疼痛的特殊性质,与刺激无关症状 -病人描述,自发性疼痛 (休息尤其夜晚加重) 持续性灼痛 间歇性刺痛 电击样、跳动样疼痛等感觉异常(paresthesias) 皮肤上无客观原因异常感觉 感觉迟钝(dysesthisias) 在皮肤麻木区感到疼痛 (很难受),与刺激有关,在检查期间引出,痛觉超敏 (Allodynia) 对正常无痛刺激感到疼痛痛觉过敏 (Hyperalgesia) 对疼痛剌激反应增高或持久剧痛 不同患者，以上特征有不同组合,22,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,神经病理性疼痛的非药物治疗,物理及康复治疗心理治疗介入治疗病因治疗,23,微创或手术治疗,神经阻滞或/和营养治疗神经毁损神经减压神经调制功能神经外科治疗,24,神经病理性疼痛药物治疗,New and Emerging Treatment Options for Neuropathic Pain. Am J Manag Care. 2006 Jun;12(9 Suppl):S269-278.,1,镇痛药物治疗,非甾体镇痛药物 1. 作用于炎症过程两个终末环节之一。 2.对于神经痛和中度以上的疼痛作用不佳。 3.其抑制COX的副作用不利于长期服用。阿片类镇痛药物 既释的阿片药物因其成瘾性不利于长期服用。 控释的阿片药物可以用于非癌症疼痛。神经调理性镇痛药加巴喷丁、曲马多、马来酸氟吡叮、抗抑郁药物、离子通道阻滞剂,26,神经病理性疼痛药物治疗,抗抑郁药：三环类抗抑郁药(如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪) 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如文拉法辛、度洛西汀) 能减轻神经病理性疼痛的证据较多。而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对神经病理性疼痛有效的证据较少。,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,27,神经病理性疼痛药物治疗,抗癫痫药： 抗癫痫药可以减轻神经病理性疼痛 卡马西平是三叉神经痛的一线用药，奥卡西平作为源自于卡马西平的新型抗癫痫药物也有部分证据表明有效。 加巴喷丁和普瑞巴林治疗痛性糖尿病性神经病和疱疹后神经痛有效证据更多。 丙戊酸盐、拉莫三嗪和托吡酯等其他抗癫痫药对神经病理性疼痛也有一定疗效。,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,28,神经病理性疼痛药物治疗,阿片类镇痛剂：阿片类镇痛剂如羟考酮、曲马多、美沙酮、芬太尼等可能对神经病理性疼痛有效。N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂： NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮和美沙芬)可能对神经病理性疼痛有一定疗效，但副作用较大。对难治的痛性糖尿病性神经病可以试用。,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,29,神经病理性疼痛药物治疗,局部用药： 利多卡因贴片或乳膏、辣椒素软膏等可用于疱疹后神经痛的治疗。其他： 可乐定、大麻素等可用于治疗神经病理性疼痛，但需要更多的循证医学证据支持。,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,30,几种常见类型神经病理性疼痛一、二线治疗药物推荐,神经病理性疼痛诊治的专家共识 中华内科杂志2009；48（6）：526-528,1,非药理治疗（如理疗，心理治疗），某些情况下早期神经阻滞治疗（如复杂区域性疼痛）,如果为带状疱疹后神经痛或者局部神经病，开始局部利多卡因治疗,开始一线药物单药治疗（加巴喷丁或普加巴林或TCA或SNRI）,无效，部分有效或其他诊断诊断,Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006 Aug 1;175(3):265-275.,治疗流程图,微创介入治疗,32,Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006 Aug 1;175(3):265-275.,33,加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的临床应用,34,一线药物加巴喷丁研究进程,19931994年先后在英国美国等20多个国家作为治疗癫痫药物上市，目前已有50多个国家在使用该药物2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治疗PHN的药物2002年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物美国有50%以上的神经病理性疼痛患者（800万人以上）在使用加巴喷丁2004年国产迭力（加巴喷丁胶囊）获准上市,35,加巴喷丁全新作用机制阻击病理性疼痛传导,拮抗NMDA受体，降低伤害感受系统兴奋性 具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用，减少兴奋性氨基酸释放（膜稳定作用） 阻断GABA介导的传入通路，减少兴奋性传入信号,中国临床药理学与治疗学2003 Jun ; 8(3),36,加巴喷丁药代动力学特性,吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度和程度，达峰时间Tmax为2-4小时 分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率3%，平均分布容积达50.4 (8.0) 升，可以迅速通过血脑屏障，约5%-35%集中于脑脊液中，80%分布于脑内 消除：加巴喷丁的消除半衰期是57小时，90%以上以原形通过肾脏排泄，在人体内的代谢不明显,迭力（加巴喷丁胶囊）说明书Ojemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract.,37,加巴喷丁药代动力学优异，无药物间相互作用,加巴喷丁极少与血浆蛋白结合，不影响其它镇痛药物的血药浓度加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶，不影响其它镇痛药物在肝脏代谢加巴喷丁在体内极少代谢，不受其它镇痛药物影响,38,副作用及注意事项,2216名病人对加巴喷丁作为辅助治疗癫痫发作的安全性和耐受性。加巴喷丁最常见的副作用： 瞌睡(15.2%) 头晕(10.9%) 虚弱(6.0%)最严重的副作用： 惊厥(0.9%)。,McLean MJ , Epilepsia 1999;40;965-72,39,副作用及注意事项,2000年有学者对大剂量服用加巴喷丁的研究证明其具有相对安全性。一名每星期三次血透的肾衰病人每天服用加巴喷丁1800mg, 血清检测显示药物浓度为85g/L（治疗量为2-15g/L）透析后加巴喷丁的量降到了600mg。而病人并未出现严重的中毒现象。,Verma A, St Clair EW, Radtke RA. A case of sustained massive gabapentin overdose without serious side effects. Therapeutic Drug Monitoring 1999;21:615-617.,40,副作用及注意事项,最近有个案报告加巴喷丁引起可逆性的肾功能损和Stevens-Johnson综合征。另有报道重症肌无力患者服用加巴喷丁400mg，三个月停用后出现肌无力加重。Boneva等人用大剂量的加巴喷丁治疗患有实验性自动免疫重症肌无力小鼠，重复神经刺激发现肌肉收缩幅度减小。提示加巴喷丁或许会引起重症肌无力，因此对于患此类疾病的病人应慎用。,Boneva N,Brenner T,Argov Z.Gabapentin may be hazardous in myasthenia gravis.Muscle Nerve 2000;23;1204-8,41,特殊注意事项,慢性胰腺炎的患者：尚无充分的使用加巴喷丁的经验，应由医生决定加巴喷丁的使用。驾驶及机械操作：本品作用于中枢神经系统，可引起：镇静、眩晕或类似症状。因此，即便按照规定剂量服用本品，也可降低反应速度，使驾驶能力、操纵复杂机器的能力和在暴露环境中工作的能力受到损害，特别在治疗初期、药物加量、更换药物时或者同时饮酒时。,42,特殊注意事项,糖尿病患者：研究中，16%的患者出现了可能有临床意义的血糖波动（3.3mmol/L或者7.8mmol/L，正常值范围3.55.5 mmol/L）。糖尿病患者需经常监测血糖，如必要，随时调整降糖药剂量。肾功能不全的患者：服用本品必须减量。出现胰腺炎症状的患者：曾有服用本品发生出血性胰腺炎的报告。如出现胰腺炎的临床症状（持续性腹痛、恶心、反复呕吐），应立即停用本品，并进行全面的体检，临床和实验室检查以期尽早诊断胰腺炎。,43,、 摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。,GBP治疗神经痛参考剂量表,加巴喷丁推荐用法用量,44,疼痛微创介入治疗神经病理性疼痛,45,三叉神经痛的射频毁损治疗,46,舌咽神经痛的射频毁损治疗