淋巴瘤教学(济宁医学院)

第十章 淋巴瘤（Lymphoma）济宁市第一人民医院孙忠1,定 义 淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，组织学可见淋巴细胞和（或）组织细胞的肿瘤性增生。临床表现为无痛性进行性淋巴结肿大，常伴肝脾肿大，晚期有恶病质、发热及贫血。 组织病理学分类： 霍奇金病（Hodgkin lymphoma, HL） 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma, NHL）,2,发病率： 我国 男性1.39/10万，女性0.84/10万 NHL占90% 美国 男性3.6/10万， 女性2.6/10万 HL 占25% 死亡率： 我国1.5/10万，占恶性肿瘤11-13位 美国2.5/10万，占恶性肿瘤7位 发病年龄 可发生于各个年龄阶段，年龄最小3月，以2040岁多见，占50%左右。,3,病因和发病机制,1病毒感染： 60年代DNA疱疹病毒 Burkitt淋巴瘤 EBV HL 20 R-S细胞中可找到EBV 70年代 C 型逆转录RNA病毒 成人T细胞白血病淋巴瘤病毒HTLV T细胞皮肤淋巴瘤蕈样肉芽肿 HTLV 2免疫因素： 遗传性免疫缺陷： 无或低丙球蛋白血症、共济失调性毛细血 管扩张症 获得性免疫缺陷： 红斑狼疮、类风湿、爱滋病、干燥综合征 医源性免疫抑制： 器官移植,4,3遗传因素： 患病危险性： 同胞增加7倍 第一代直系增加3倍 非随机性染色体易位： *发生率（NHL） Burkitt 100% non-Burkitt 90%,5,*淋巴瘤常见类型染色体易位及融合基因 染色体易位 累及基因 功能 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) MYC/IgH基因 转录因子 t(2;8)(p12;q24) MYC/IgL基因 转录因子 t(8;22)(q24;q11) MYC/IgL基因 弥漫性BC淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32) CCND1/IgH G1-S (CLL, MM) 滤泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) bcl-2/IgH 凋亡抑制T细胞淋巴瘤 t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR 转录因子 染色体易位导致癌基因异常表达，抑癌基因失活，调控紊乱，细胞增殖失控，分化受阻，凋亡抑制。,6,病理和分类,7,DLBCL的发生,干细胞,前B细胞,B1细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心DLBCL,非生发中心DLBCL,8,病理特征,1. 正常滤泡性结构为异常淋巴细胞或 组织细胞破坏。 2. 被膜周围组织有上述细胞浸润。 3. 被膜及被膜下窦也被破环。,9,一、HL 以在多形性、炎症浸润性背景上找到里斯（Reed-sternberg,R-S）细胞为特征， 伴毛细血管增生 和不同程度的纤维化。,HD 组织分型（Rye会议 1965） R-S 临床特点 病情 预后 淋巴细胞为主型 少 病变局限 轻 较好 结节硬化 多 年轻、早期 混合细胞 大量 播散倾向 淋巴细胞耗竭 不等 老年、晚期 重 极差 我国混合细胞型多见，结节硬化型次之，各型可以向其他型转化。,10,霍奇金淋巴瘤（R-S细胞）,11,12,B细胞非霍奇金淋巴瘤分类B细胞非霍奇金淋巴瘤2008年WHO分类：前驱淋巴性肿瘤1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABLB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearrangedB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)，B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); E2A-PBX1;TCF3/PBX1)成熟B细胞肿瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤以下为常见的5种B细胞NHL，占非霍奇金淋巴瘤的3/4：1. 弥漫性大B细胞淋巴瘤2. 滤泡性淋巴瘤3. 黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）4. 小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病5. 套细胞淋巴瘤（MCL）1-2,13,二、NHL瘤组织成份单一,*分类： 1Rappaport 1966年 结节型 弥漫型 2Working Formulation 1982年 低、中、高度恶 性和杂类 3成都工作分类 1985年 低、中、高度恶性、无杂类 4淋巴组织肿瘤欧美修改分类 1994年 （REAL）,14,NHL的分类:国际工作分类法,分类 病人% 中位生存期(年)低度恶性 A.小淋巴细胞型 3.6 5.8 B.滤泡型，小裂细胞为主型 22.5% 7.2 C.滤泡性，大小细胞混合 7.7% 5.1中度恶性 D.滤泡型，大细胞为主型 3.8% 3.0 E.弥漫型，小裂细胞型 6.9% 3.4 F.弥漫型，大小细胞混合型 6.7% 2.7 G.弥漫型，大细胞 19.7% 1.5高度恶性 H.大细胞，免疫母细胞 7.9% 1.3 I.淋巴母细胞 4.2% 2.0 J.小无裂细胞 （Burkitts lymphoma ) 5.0% 0.7其 它 毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓外浆细胞瘤、 不能分型及其他,15,Burkitts 淋巴瘤：防水布状增殖的淋巴细胞之间可见明显的被分离状的巨噬细胞，如夜空中的星星在闪闪发光，故被称为“星空”（stary sky)像。,16,国际工作分类未列入的淋巴瘤类型：,（1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）： 边缘带系指淋巴滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”。 单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma） 粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT lymphoma）,17,（2）皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）： 常见者为蕈样肉芽肿病（mycosis fungoides），侵及末梢血液者称为Sezary综合征，临床经过缓慢，属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈D3、CD4、CD8。,18,蕈样霉菌病肿瘤性T细胞增生侵润表皮形成Pautrier微脓肿,19,（3）外套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）: 曾被称为外套带淋巴瘤（mantle zone lymphom）或中介淋巴细胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系来自滤泡外套的B细胞（CD5细胞），常有t(11;4)。临床上，本型发展稍迅速，中位存活期23年，应属于侵袭性淋巴瘤范畴，化疗完全缓解率较低。,20,（4）周围性T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）： 所谓“周围性”指T细胞已向辅助T或抑制T分化，故或表现为CD4，或表现为CD8。本型为侵袭性淋巴瘤的一种，化疗效果可能比B细胞型大细胞淋巴瘤较差。,21,（5）血管免疫母细胞性T细胞淋巴（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）： 过去曾被认为系一种非恶性免疫性疾病，称作“血管免疫母细胞淋巴结病”（angio-im-munoblastic lymphadenopathy, AILD），近年来的研究确定为侵袭性T细胞淋巴瘤的一种，为中高度恶性，应使用含阿霉毒的化疗方案治疗。,22,（6）血管中心性淋巴瘤（angiocentric lymphoma）： 此型较少见。（7）小肠T细胞性淋巴瘤： 为周围性T细胞淋巴瘤的一种特殊类型，临床可表现为腹痛及空肠穿孔。主张手术治疗。,23,（8）间变性大细胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）： 亦称Ki-l淋巴瘤。细胞形态特殊，类似R-S细胞，有时可与霍奇金病混淆。细胞呈CD30，亦即Ki-l(+)，常有t(2;5)染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为T细胞型或N细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞型淋巴瘤。,24,间变性大细胞性淋巴瘤瘤细胞大小不等，胞浆嗜碱，大细胞与小细胞形态有过渡现象，瘤巨细胞核固缩变性,25,（9）成人T细胞白血病淋巴瘤： 这是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，已知与HTLV-I病毒感染有关，具有地区流行性、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷。预后恶劣，本型在我国很少见。,26,成人T细胞白血病末梢血出现大量的核折入，核分叶的异常细胞，如花瓣状、脑回状核。,27,T and B cell differentiation pathways,28,*根据病理分型、对淋巴瘤恶性程度判断的共同规律： 弥漫性结节、滤泡性，大细胞小细胞、无裂细胞有裂细胞、分化不良分化良好、原免疫母细胞、扭曲核T细胞、组织细胞性预后最差。,29,临床表现,30,31,32,一、HL,多见于青年 多以颈部或锁骨上无痛性淋巴结肿大起病（60-80%） 向邻近淋巴结发展 可有压迫症状： 纵隔淋巴结肿大、腹膜后淋巴结肿大、硬膜外肿块 肝脾肿大少（10%）。 可侵犯各系统或器官（肺、骨髓、胸、腰椎等） 全身症状： 持续或周期性发热、盗汗、消瘦、皮肤搔痒多 （30-50%）， 并发带状疱诊5-16%,33,二、NHL,随年龄增长而发病增多 大多以无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但少于HD 结外起病较多： 咽淋巴环（10-15%）、胃肠道、骨髓（3366）、中枢神 经系统、肺门、纵隔、肺（50）、心包及心脏（30）、 骨骼、皮肤、肾脏（33.5%）肝、脾受累多（25-50%） 易侵犯系统或器官，易发生远处扩散 全身症状少，晚期发生 （24%）,34,HD与HNL临床表现的不同点 HD NHL1发病年龄： 年青人多 50岁以上多2起病部位： 颈、锁骨上淋巴结 结外病变3全身症状： 多见 少、多为晚期4播散方式： 单中心起源 离心、多中心 沿淋巴管向邻近 跳越,35,实验室检查,36,1血象： HD：贫血、WBC轻度增高（中性粒、嗜酸粒 增高）晚期LC减少，全血细胞减少。 NHL：淋巴细胞增多，晚期易并发淋巴瘤细 胞白血病。,37,2骨髓： HD：找到R-S细胞有诊断价值，该细胞多较 大，形态不规则，核呈“镜影”，可多核 或单核，核仁大，胞浆嗜双色。 NHL：并发白血病或溶血性贫血可有相应改变,38,3免疫学： HD：T细胞功能低下： 淋转，Ea形成，TB菌素 NHL：体液免疫异常： 单克隆，多克隆IgCoombs(+),39,4其它： 血沉块，球蛋白，结合珠蛋白，血清铜， LDH进展。 AKP，Ca+累及骨骼。 染色体异位t(14;18)和t(8;14)是NHL最常见的染色体标志。还可应用PCR技术检测bcl-2或T细胞受体的基因重排。,40,诊断和鉴别诊断,41,对慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能性，诊断靠影像学和病理学检查，确诊靠病理。,42,深部病变： 1X线胸片，骨骼片 2B超、CT和MRI 3骨髓活检、涂片 4淋巴管造影、放射性核素扫描 5剖腹检查,43,鉴诊： 1长期不明原因发热： 风湿、结核、败血症、结缔组织病，恶组 2浅表淋巴结肿大： 炎症、结核、白血病、鼻咽癌，转移癌 3深部纵隔、结外病变 肺癌、胃癌、肠癌,44,临床分期和分组,45,Ann Arbor 临床分期法 1970,期： 一个LN区（I）或单一器官（IE） 期： 横膈同侧两个或更多LN（）、 器官（ E） 期：膈上下（）、伴脾（ S）、 器官（E）、脾器官（ S E） 期：一个或多个器官组织弥漫性受累、 播散性受累,46,分组： A组：无全身症状 B组：发热（38以上3天） 体重减轻（6个月内下降1/10以上） 盗汗,47,治疗,48,一、霍奇金病,霍奇金病治疗方法的选择临床分型 主要疗法1 A A 扩大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”字式 剂 量： 30-40GY 3-4W2 B B A 联合化疗局部照射 B MOPP：氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松 ABVD：阿霉素、博来霉素、长春碱、甲氮咪胺,49,A 斗篷式 B 倒“Y”字式 C 全淋巴照射,50,二、非霍杰金淋巴瘤：,治疗方案：1.