老年急性髓系白血病的治疗

老年急性髓系白血病的治疗,老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗,SEER 20072011(美国),SEER 20042010 (美国),15-59 岁,60岁,Burnet A. J Clin Oncol 29:487. 2011,AML的疗效,Klepin HD (SEER). J Clin Oncol 32. 2014,老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗,老年AML根据患者特征的危险分层诱导治疗建议,危险分类 特征 治疗考虑 良好生物学 中等或不良生物学Frail ECOG PS3 低强度治疗 最好的支持治疗 重要合并症 (HAMs, LD-AraC) 可以考虑低强度治疗 (HCT-CI2) ADLs受损Vulnerable ECOG PS 0-2 可以考虑强烈治疗 进行风险获益评估后 HCT-CI 2 可以考虑强烈治疗 ADLs受损 或低强度治疗 SPPB 9,3MS77 高负荷症状Fit ECOG PS 0-1 应该给予强烈治疗 风险获益评估 HCT-CI 1 考虑强烈治疗 无上述危险因素 甚至减低预处理剂量 的异基因干细胞移植,Klepin HD. J Clin Oncol. 2014, 32:1,NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议,(一)适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强烈诱导化疗 (1)原发性AML，无预后不良细胞遗传学和分子标志/无前驱血液病史/非治疗相关性 (A)临床试验； (B)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (优先)或DNR 60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案； (C)更低强度治疗(小剂量AraC、5-azacytidine、decitabine，2017年去除),不适合化疗的因素：(NCCN)年龄、体能状态、脏器功能、并发症等,低强度治疗2010年 NCCN AML指南首次提出,(2)预后不良细胞遗传学/分子标志/前驱血液病史/治疗相关性AML (A)临床试验； (B)更低强度治疗(5-azacytidine，decitabine) (C)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (优先)或DNR 60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案； (D)氯法拉滨标准剂量AraC (III类推荐，2017年),(二)不适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强化疗诱导 (A)临床试验 (B)更低强度治疗(5-azacytidine，decitabine-优先选择)、 (小剂量AraC) (C)ClofarabineAraC(III类推荐,2017年删除) (C)最好的支持治疗(羟基脲，血制品支持),NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议,(一)前期强化疗缓解者 (1)减低预处理剂量的HSCT； (2)临床试验； (3)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)； (4)体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常伴良好分子标志者可以予Ara-C 1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。 (5)诱导治疗采用去甲化药物治疗者，去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine) ，每4-6周重复，至疾病进展。 (6)观察。,(二)较低强度治疗缓解者 (1)减低预处理剂量的HSCT； (2)临床试验； (3)继续去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine) ，每4-6周重复，至疾病进展。,现实世界中老年AML的治疗情况SEER, 2000.12009.12(65岁以上AML),Medeiros BC. Ann Hematol (2015) 94:11271138,Chemotherapy in Older AML Patients,治疗阶段 Fit CCI 0 Fit CCI1-2诱导治疗 DA3+7或 DA 2+5或 DA3+7+Cladribine AraC+TG+MTX(ATM) 巩固化疗 MTZ+AraC(2+5) 重复诱导方案维持化疗 DA2+5和 (1)DA2+5和TG+AraC 6-TG+AraC交替 (2)LD-AraC+TG+MTX(维持治疗：2年内每6-8周重复),老年 AML(非APL) CAMLG2010-2方案,诱导治疗: 随机分组 HA： HHT 2mg/m2/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天 AA： Acla 20mg/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天,缓解后巩固强化(6疗程)： (1)AA：1疗程 Acla 20mg/d, 第1-6天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (2)HA：1疗程 HHT 2mg/m2/d, 第1-6天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (3)MA：2疗程 MTZ 6mg/m2/d, 第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (4)DA：2疗程 DNR 30mg/m2/d，第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天,自2011年1月至2014年6月30日止共入组患者57例。中位年龄59岁(5566岁)，男性32例，女性25例。依据NCCN指南危险度分级，低危组15例(26.3%)，中危组27例(47.4%)，高危组14例(24.6%)，1例无法评价。,老年急性髓系白血病小剂量MA与CAG方案诱导治疗疗效比较及预后影响因素分析,MA方案(N=65)： MIT(2mg/支) 1.4 mg/m2/d， 第19 天(至少7 d) Ara-C 70 mg/m2/d(至少7 d)CAG方案(N=38)： Acla 14 mg/m2/d，第14 天； Ara-C 10 mg/m2，皮下，q12 h 第114 天 G-CSF 200 g/m2/d，皮下， 第114天,MA组巩固化疗： 交替予以MA、AA、EA 方案各2 个疗 MA 方案：MIT 10 mg/d，第12 天 Ara-C 500mg/d，第14 天 AA方案： Acla 14 mg/m2/d，第18 天 Ara-C 100 mg/m2/d，第17 天。 EA方案： 依托泊苷80 mg/m/2/d，第13 天 Ara-C 100 mg/m2/d，第17 天。CAG 方案组巩固治疗： 交替予以AA、CAG、EA方案各2 个疗程。,王婧，江浩。中华血液学杂志，2016，37(3):194,103 例患者中，男55例(53.4%)。中位年龄63（6078）岁,MA组 CAG组 全组一疗程CR率 46.8% 60%总CR率 67.7% 74.3% 70.1%早期死亡率 5.8%3年OS 34.5% 26%3年DFS 45.9% 43.1% CR患者的3年OS 51% 39.9%,老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗,Epigenetic Therapy in the Clinic,AML的甲基化和去甲基化治疗低强度治疗,Shih AH. NATURE REVIEWS CANCER, 2012,12:599,Leukaemia-associated mutations in the DNA methylation and demethylation pathway,多种常见基因突变与DNA甲基化过程相关，HMAs对于这类AML患者可能具有独特疗效。DNMT3A突变IDH1/2突变TET2突变,占AML常见突变的40%.,DNMT3A突变HMA治疗有较高CR率,未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突变的患者全部实现CR中位OS：突变组15.2个月 vs. 未突变组11.0个月,Metzeler KH, et al. Leukemia. 2012;26(5):1106-7.,去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较地西它滨单一用药治疗老年AML地西它滨预激方案(和化疗联合),Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed AML(MDACC),Quintas-Cardama A. Blood. 2012;120(24): 4840-4845,化疗方案： IDA 12 mg/m2，3天 Ara-C 1.5g/m2/d，3天 (连续输注)中位年龄 化疗组 71 (65-89)岁 Aza组 74 (65-84)岁 DAC组 73 (65-86)岁,Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia,Kantarjian HM. J Clin Oncol 30:2670-2677. 2012,DACO-016,地西他滨：20mg/m2/d5d静脉输注，每4周为1疗程（n=242）,阿糖胞苷20mg/m2/d10d，皮下注射，每4周为1疗程 （n=215）支持治疗（n=28）,AML(n=485)年龄65岁,R,纳入标准：年龄65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2,地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程,主要研究终点：OS,欧洲委员会2012年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65岁以上)首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病,DACO-016临床 研究的输血依赖分析 地西他滨显著降低患者输血依赖,去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较地西它滨单一用药治疗老年AML地西它滨预激方案,地西它滨治疗老年AML部分临床试验结果,作者 分期 方案 病例数 中位 CR(%) 中位 年龄 生存(月)Issa I 15mg/m2/d,10天 17 65% NRGarcia-Manero 15mg/m2/d,10天 48 60 18.8 NR (每4周重复)Blum I 20mg/m2/d,10天 25 70 32.0 NRCashen II 20mg/m2/d, 5天 55 74 25.4 7.7Blum II 20mg/m2/d,10天 53 74 64.2 12.7Lubbert II 15mg/m2/q8h,3天 227 72 13.2 5.5 (每6周重复)Kantarjian III 20mg/m2/d, 5天 242 73 17.8 7.7,Decitabine 10天方案治疗AML(初诊)-MDACC,具体用药： Induction: 20 mg/m2 IV/1 hr daily x 10d (治疗前高白细胞者可以用羟基脲控制 WBC count 40,000/L) Maintenance: 20 mg/m2 IV/1 hr daily x 5d,William Blum. PNAS, 2010, 107: 74737478,方案调整： 第一疗程后原始细胞5%者，重复10天方案。 第一疗程后原始细胞5%者，改为5天方案。 5天方案中，4级中性粒细胞减少(500/L)超过 14天者可以减为4天。,共入组53例初诊AML患者，CR率47%(总有效率64%)，达CR的中位疗程数为3疗程。治疗30天内死亡率2%，8周内的死亡率15%。中位OS 55周，DFS46周。,Other ten-day decitabine (20 mg/m2/d, 4W repeat),Unfit for intensive chemotherapy (University of Maryland)共入组45例患者，初诊AML；年龄74(5287)岁CR 14例(31%)，CRi 5例(11%)；总有效率42%。中位有效疗程数2(1-4)。中位总生存 9.0月，有效者为19.4月，无效者为2.3月。,Ohio State University16例患者，74(66-85)岁CR率9/16(56%),Yan P. Blood. 2012;120(12): 2466,Bhatnagar B. Leuk 55(7):