从血管病变看降压早期达标获益

从血管病变看降压早期达标获益,早期达标，更少心血管事件,L.CN.GM.01.2015.2763,1,心血管疾病是我国居民首位死亡原因控制高血压是防治心血管疾病的重心！,15岁以上人群高血压患病呈快速增长,每5个成人中有1人患心血管病，且患病率处于持续上升阶段,2013年中国心血管报告,2,高血压与血管病变,3,血管是心血管病变的基础和根本防控靶点,内皮损伤,中重度狭窄,轻中度狭窄,器官病变,血管损伤,4,高血压的本质是心血管综合征,2005年ACC提出VHP（血管-高血压-预防）：将血管疾病、高血压和预防三者做为一个整体来对待,2009年ASH：高血压是一种“由多种病因相互作用所致、复杂的、进行性的心血管综合征”,2010中国高血压防治指南：高血压是一种“心血管综合征”应根据心血管总体风险，决定治疗措施应关注对心血管危险因素的综合干预,5,血管结构改变/功能退化是导致高血压的病理基础,postgrad Med J. 2006;82:357-62Diabetes Care. 2003;26:2133-8,动脉随年龄增长逐渐硬化；高血压等疾病会加速血管老化进度动脉硬化导致血管弹性下降，会使外周血管阻力过高，从而导致动脉血压的显著升高血管管壁的增厚和管腔狭窄也会导致血压升高,6,高血压发生后又促使血管病变，形成恶性循环,Pharmacol Ther. 2006 Sep;111(3):771-91. Epub 2006 Feb 20.,7,高血压与血管病变共同导致心血管事件发生,Journal of Hypertension 2013, 31:000000,8,IMT、斑块、PWV、脉压等多个血管指标是独立于血压的心血管事件预测因素,颈动脉内中膜厚度（IMT）和粥样斑块可独立于血压水平预测心血管事件1脉搏波传导速度（PWV）增快是心血管事件的独立预测因素1脉压升高成为较强的冠心病事件预测因子,中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616,与2013欧洲指南的推荐完全一致,指南强调：除了关注血压值本身，还应重视血管病变指标的筛查,2010中国高血压防治指南,9,那么，血管病变需要重视的相关指标有哪些方面？,10,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,内皮功能不全,Modified from Pepine, CJ, Am J Card, 1998,血压、脉压、吸烟、 肥胖、高尿酸,血管风险包括血压在内的诸多危险因素,11,鹿特丹研究：高尿酸血症是心血管疾病的重要危险因素,1. Bos MJ, et al. Stroke. 2006, 37:1503-15072. Hayden MR, et al. Nutr Metab (Lond). 2004 ,1(1):10,n=4385，基线无脑卒中和冠心病，平均随访8.4年,高血压患者常伴有尿酸代谢异常：未治疗的高血压患者尿酸水平升高约占1/4，利尿剂治疗的患者中约50%，恶性高血压患者中超过75,冠心病(n=515),心肌梗死(n=149),所有卒中(n=381),缺血性脑卒中(n=205),出血性脑卒中(n=46),血尿酸浓度五分位(组1最低，组5最高),组5vs组1,1.87(1.12-3.13),1.68(1.24-2.27),1.57(1.11-1.22),1.77(1.10-2.83),1.68(0.68-4.15),1.68,1.68,1.87,1.57,1.77,风险比,12,13,动脉僵硬度增高主要是动脉血管壁发生重构的结果，主要表现为血管中弹性纤维含量下降、胶原纤维含量增加，导致血管壁脆性加大，僵硬度增高,动脉硬化,动脉粥样硬化,主要是由于脂质代谢紊乱、脂质过氧化导致血管内皮受损、动脉管腔形成脂质斑块，进一步引起管腔狭窄的病理改变好发于冠状动脉、动脉分叉处等一些特殊部位,动脉硬化是比动脉粥样硬化更广泛的概念,高血压血管病变的主要表现形式是动脉硬化,14,动脉血管内中膜增厚是动脉硬化的早期病变,动脉血管内中膜厚度（IMT）可间接反映冠状动脉的硬化情况,2008年动脉功能无创检测临床意义评价中国专家共识,15,New England Journal of Medicine, 1999;340:14-22,内中膜厚度的五分位数,颈动脉IMT与心脑血管事件发生密切相关,每千人年心梗或卒中比率（%）,颈动脉IMT是心脑血管事件的重要指标,16,Circulation.2003 Nov 4;108(18):2230-5. Epub 2003 Oct 13.,管腔比率越大，心血管事件发生越高,* P=0.0098,M/L：mediatointernal lumen ratio,管腔比率是心血管事件的独立预测指标,17,Sipahil et al. J Am Coll Cardiol. 2006 , 48(4):833-8,粥样斑块体积的变化,30,25,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-20,正常血压,高血压前期,高血压,P=0.039,P=0.01,粥样斑块体积的变化,收缩压(mmHg),高血压是致动脉粥样硬化及斑块形成的危险因子之一前期即出现动脉粥样硬化进展,18,Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998 Jul;18(7):1108-18.,无症状的高血压患者，动脉粥样硬化已普遍存在,19,因此，高血压早期筛查并积极干预动脉结构异常，如IMT、管腔比率和粥样斑块等在心血管病的“上游防治”中具有独特意义,20,21,内皮功能损伤与动脉粥样硬化和动脉僵硬度增高均相关，均能增加心血管事件风险,中华高血压杂志.2008;16（8）:704-706.,入组老年ISH患者71 例, 评价大动脉僵硬度(评价指标主动脉PW V )和内皮功能（评价指标内皮依赖性血管舒张功能FMD ）的相关性。对照组：同期年龄配对的健康老年人30 例和健康中年人50 例,在老年ISH组中, 主动脉PW V 与FMD呈显著性负相关,主动脉PWV(cm/s),r=-0.67P0.01,FMD(%),22,Laura Tripkovic, Kathryn Hart. Summer Meeting 30 June3 July 2008,PWV反映血管内皮及动脉僵硬度的变化,测量PWV,PWV可评估大动脉的弹性及硬度，是心血管事件的独立危险因素PWV(m/s)=L/ t （两个压力记录部位之间脉搏波传导距离 / 传导时间）PWV反映测量两点间的动脉节段弹性，动脉弹性降低，则PWV增加,PWV是评价动脉僵硬度的金标准,23,2010年JACC荟萃分析：临床事件风险与大动脉PWV呈正相关,17 项纵向研究的荟萃分析 ，n=15,877. 随访 7.7年,Vlachopoulos C et al. JACC 2010;55:1318-27.,大动脉PWV (高 vs 低),大动脉PWV (每增加一ms ),大动脉PWV (每增加一个SD ),RR 95% CIRR (95% CI),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),全部心血管事件,High-risk2.442.01-2.97Low-risk1.681.45-1.96,51.731.09-1.1751.151.08-1.25,51.461.30-1.6551.481.26-1.74,Q=0.7, p=0.003,Q=0.45, p=0.50,Q=0.01, p=0.92,0.5,1,2,5,0.7,1,1.4,0.5,1,2,5,0.5,1,2,5,1,1.4,1,1.4,0.7,0.7,心血管死亡,High-risk 2.481.94-3.18Low-risk1.681.41-2.01,41.121.07-1.1751.171.07-1.27,41.421.24-1.6451.501.24-1.81,Q=0.18, p=0.68,Q=0.7, p=0.40,Q=2.75, p=0.098,Q=2.07, p=0.15,Q=1.04, p=0.31,41.351.20-1.4841.471.26-1.71,41.101.05-1.1451.181.08-1.29,High-risk2.431.56-3.73Low-risk1.661.48-1.88,全因死亡,Q=6.2, p=0.013,A,B,C,24,J Am Coll Cardiol.2005 May 3;45(9):1461-6.,脉压与动脉粥样硬化呈明显负相关,一项随机对照研究：将103例 4270岁之间的动脉粥样硬化患者分为2组，即高血压患者组(n=51)血压正常组(n=52) ，观察其24小时动态脉压(%)及心外膜冠状动脉扩张反应变化的相关性。,24小时动态脉压(mmhg),动脉直径改变(%),血压正常患者,所有患者,高血压患者,25,脉压与心脑肾事件发生密切相关，且简便易测,血管病变动脉僵硬度,收缩压 脉压,进展性肾脏疾病,卒中,心室后负荷,冠脉灌注,心肌细胞增生及纤维化,收缩性心衰,舒张性心衰,Heart. 2010 Jun;96(11):817-23,26,动脉反射波增强指数是冠心病患者短期及长期心血管事件的独立预测因子,European Heart Journal (2005) 26, 26572663,二级终点（死亡和心梗）的患者无终点事件累计率,一级终点（死亡、心梗和临床诊断冠脉狭窄）的患者无终点事件累计率,随着AIx（动脉反射波增强指数）的增强，PCI患者的终点事件的发生风险逐渐增加,月份,月份,无终点事件累计率,27,降压早期达标，心血管更多获益,28,BP ,BP ,BP ,BP ,代谢综合征血脂异常高血压,LVHIMT微量蛋白尿轻度肾病近期糖尿病,MIStrokeCHFESRD,心绞痛TIA跛行蛋白尿中度肾病糖尿病,亚临床器官损害,危险因素,临床疾病,心血管事件,死亡,J Hypertens 2005; 23: 1113,早期开始降压治疗，可尽早控制血管病变,29,荟萃分析：50%的降压疗效来自于治疗第1周大部分的降压幅度来自于治疗前4周,这项荟萃分析纳入18项研究共4168名高血压患者。研究结果表明：在降压治疗开始第1周，疗效即可达到最大降压疗效的50%；大部分的降压幅度来自于治疗前4周,SBP下降mmHg,DBP下降mmHg,Heart 2011;97:1771-1775.,各研究中治疗前8周的平均SBP,DBP下降情况,ACEI,ARB,CCB,交感神经阻滞剂,中枢2受体拮抗剂,*,噻嗪利尿剂,黑色实线：代表血压对治疗反应的平均模式；阴影部分：曲线的95%置信区间,30,NICE:尽早开始降压治疗成本效应比优于不治疗，CCB作为起始治疗成本效益比最高,不治疗,受体阻滞剂,ACEI/ARB,利尿剂,CCBs,9.4,9.6,9.8,10.0,10.2,10.4,4400,4600,4800,5000,5200,2005年人均花费,平均获益 (人均获得的生活质量校正年份, ),2006 NICE指南,2009年人均花费,9.4,9.6,9.8,10.2,10.2,10.4,4000,4200,4400,4600,4800,2011 NICE指南,3800,2006 NICE高血压指南2011 NICE高血压指南,31,1个月内有效降压显著减少各项心血管事件,Lancet 2004; 363: 204951,*早期降压有效：转到试验治疗后1个月时，既往治疗过的患者血压未升高或未治疗过的患者SBP降幅10mmHg *P 0.05; P 0.01.,一项随机、双盲的临床研究，15245名高心血管风险的高血压患者（患者多有合并症）入组。随机分为CCB组和ARB组,早期降压有效患者 9336例，非早期降压有效患者n = 5663例。,早期降压有效患者*与非早期有效患者相比不同终点事件的风险比,*,*,32,JNC8指南：1个月内不达标应调整治疗方案,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427,33,来自说明书中的信息：,1、硝苯地平控释片说明书2、苯磺酸氨氯地平说明书,硝苯地平控释片比氨氯地平迅速起效，从而更快缓解缺血症状,34,硝苯地平控释片治疗1/2级高血压患者，4周即可达标,TALENT研究：硝苯地平控释片联合替米沙坦治疗高危高血压患者，2周降至140/90mmHg以下,血压值(mmHg),一项为期8周的随机双盲研究，纳入91例1、2级原发性高血压患者，随机接受硝苯地平控释片(n=46)或缓释颗粒(n=45)30mg 起始治疗，4周未控制者加量至60mg，研究显示，硝苯地平控释片治疗4周平均血压即可达标,血压值(mmHg),TALENT研究：一项为期8周的多中心、随机双盲研究，纳入327例SBP 135mmHg，伴合并症的高危高血压患者，随机分为3组：硝苯地平控释片20mg + 替米沙坦80mg 联合治疗组(n=164)；硝苯地平控释片20mg治疗组(n=89)；替米沙坦80mg治疗组(n=74)，研究显示，联合治疗组2周降至140/90mmHg以下,Botero R, et al. J Hum Hypertens. 2002, Suppl 1:S156-60.Mancia G, et al. J Hypertens. 2011, 29(3):600-9.,硝苯地平控释片 早期达标，尽早减轻心脏负担,35,硝苯地平控释片 早期达标，尽早减轻心脏负担,硝苯地平控释片治疗1/2级高血压单药达标率高达63.3%,ADVANCE-Combi:硝苯地平控释片联合ARB血压达标率61.2%,硝苯地平控释片30mg或依那普利10mg 起始，4周未控制者硝苯地平控释片加量至60mg，依那普利加量至20mg，单药治疗1/2级高血压患者，观察8周，硝苯地平控释片达标率达63.3%,8周达标率,总达标率(%),Arch Intern Med. 2001 Apr 9;161(7):965-71.Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,76.9,比较硝苯地平控释片20-40mg或氨氯地平2.5-5mg分别联用缬沙坦40-80mg治疗原发性高血压临床疗效P0.001,36,与基线相比，* P=0.001，*P=0.0001,N-CAP:长效硝苯地平显著减少心绞痛和心肌缺血,J Am Coll Cardiol. 1992;19:1380-9.,-60,0,2,4,6,8,拜新同,基线,停药,平均心绞痛次数/周,平均硝酸甘油片消耗量/周,-45,0,2,4,6,8,拜新同,基线,停药,平均心肌缺血次数,平均心肌缺血持续时间（分钟）,-75,0,2,4,6,8,拜新同,基线,停药,-30,0,20,40,60,80,拜新同,基线,停药,100,一项7-10周的单盲安慰剂撤回试验，在美国118个中心，筛选1174例患者，最后207例完成所有阶段的研究，评估硝苯地平控释片单药或联合受体阻滞剂治疗慢性稳定型心绞痛患者的疗效。硝苯地平控释片口服30mg/d，如症状未缓解且无副作用，加用30mg/d，直至症状消失或达到最大剂量180mg/d,37,硝苯地平控释片对不同基线血压患者均高效降压对于轻中度患者不会导致过度降压,Clin Drug Investig 2011;31(9):631-42.,* 对于基线血压较正常的患者，降压幅度较小,一项持续12周、国际多中心、前瞻性观察研究，共纳入14344例高血压患者。观察硝苯地平控释片和硝苯地平渗透压控释口服给药系统在临床实践中的疗效和耐受性。结果显示：硝苯地平控释片使各级高血压患者的收缩压和舒张压均有效持续下降，且初始血压越高，降幅越大。,38,拜新同不过度降压的原因,硝苯地平控释片为二氢吡啶类CCB，其可选择性抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，但不影响脑及冠脉和肾血流量，并且因其只抑制过度开放的钙通道，对正常开放的钙通道无影响，因此不会引起过度降压。,来源：中华高血压杂志2013年8月第21卷第8期“硝苯地平控释片治疗轻中度高血压的疗效”,39,Curr Hypertens rep 2012;14:219,心脏,大脑,肾脏,静止性脑梗塞卒中（缺血性和出血性）,蛋白尿肾血管阻力,微血管功能障碍颈动脉内中膜厚度血管硬化血管炎症脆性斑块,心脏肥大舒张期功能障碍心肌缺血QTc分散和持续时间冠心病,血小板凝聚,凝血,血管,晨峰血压,晨峰血压是引发心脑血管事件的重要环节,40,i-TECHO试验证实:硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平,硝苯地平控释片组,氨氯地平组,*P0.05 Vs. 氨氯地平,*,*,60,80,100,120,140,160,133,81,131,80,收缩压,舒张压,Journal of Hypertension 2007, 25:23522358,血压（mmHg）,41,硝苯地平控释片改善动脉粥样硬化循证证据覆盖血管病变全程,ENCORE I研究：Circulation.2003 Jan 28;107(3):422-8.ENCORE II 研究：European Heart Journal (2009) 30, 15901597INTACT 研究： Lancet. 1990 May 12;335(8698);1109-13INSIGHT研究：Lancet 2000; 356: 36672ACTION研究：Lancet. 2004 Sep 4-10;364(9437):849-57.JMIC-B研究：Hypertension. 2005;45:1153-1158.,42,硝苯地平控释片还可全面干预血管病变,尿酸,是拥有明确改善尿酸代谢证据的CCB,Journal of Hypertens