病毒性肝炎的治疗和预防

病毒性肝炎,病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝 脏损害为主的一组全身性传染病病原分型传播途径临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸治疗及疫苗,概 述,病原学,HBsAg与抗-HBs HBsAg是HBV存在的间接指标，存在于各种 分泌物和体液中 抗-HBs是一种保护性抗体,在疾病的恢复期 出现 HBcAg与抗-HBc HBcAg：HBV复制的指标，主要存在于受 感染的肝细胞核内 抗-HBc：HBV感染的标记 IgM型抗体:有鉴别诊断意义 IgG型抗体 :保持多年,过去感染的标志,HBV的抗原-抗体系统,HBeAg与抗-HBe HBeAg：在血清中出现稍后于HBsAg，消失 早，HBV活动、复制和有传染性的重要标记 前C区变异时HBeAg阴性，而HBV仍在活动复制 抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传 染性降低,HBV的抗原-抗体系统,HBVDNA聚合酶：（HBV DNAP） 位于HBV核心部位，血清中HBV DNAP活力是判断病毒复制，传染性高低的直接标志 HBV DNA：是病毒复制和传染性的直接标志,HBV的分子生物学标记,黄病毒科丙型肝炎病毒属单股正链RNA，全长约9.4kbHCV基因组具有显著的异质性：准种特性（quasispecies)基因分型HCV抗原抗体系统,丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV),甲型肝炎，戊型肝炎 传染源：急性期患者和隐性感染者传播途径：粪-口途径传播易感人群：抗HAV阴性者,流行病学,乙型肝炎 传染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者传播途径：母婴传播；血液、体液传播；其他传播途径易感人群：抗HBV阴性者流行特征,流行病学,丙型肝炎 传染源：急、慢性患者和无症状病毒携带者传播途径：输血及血制品；注射、针刺器官移植、血液透析传播；生活密切接触；性传播；母婴传播易感人群：普遍易感,流行病学,HBeAg阳性,HBeAg阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝感染的过程,中/重度慢性乙肝,肝硬化,疾病进展,急性HBV感染,90% 新生儿,2530% 儿童,705400,正常3倍 正常2倍正常5倍321.0214500,正常3倍 正常5倍321.026404500,约占全部肝炎中的0.2%0.5% 病因及诱因复杂:重叠感染;机体免疫状况;妊娠;HBV前C区突变;过度疲劳;精神刺激;饮酒;应用肝损害药物;合并细菌感染;有其他合并症等,重型肝炎,急性重型肝炎:2周内，病程在三周内，病死率高 亚急性重型肝炎：15d-24周，病程超过3周至数月慢性重型肝炎,重型肝炎,肝内淤胆，又称毛细胆管炎型肝炎 临床特点,淤胆型肝炎,代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。可有轻度 乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) 6月=慢性感染;抗-HBs:中和抗体；恢复期和/或对HBV具有免疫 力；HBV疫苗接种产生免疫保护作用的标 志物；HBeAg：提示病毒复制活跃并有传染的危险性,前C 区/C区启动子变异的HBV感染时表现为阴性;抗-HBe:提示病毒不再复制；传染性降低和疾病恢 复期；前C区/C区启动子变异;,实验室诊断,HBV血清学检测,抗HBC: 急性感染时可出现高滴度IgM 型抗-HBc，通常 在6个月内消失1520%慢性乙型肝炎再活动的病人可以出现 低滴度的IgM型抗HBc阳性乙型肝炎恢复后或慢性HBV感染的病人可以检 测出IgG 型抗-HBc单项 IgG型抗-HBc阳性可能提示HBV隐性感染,实验室诊断,HBV血清学检测,血清HBV免疫标志几种常见组合和释义: (1)“大三阳”：如果HBV DNA阴性，需要复查(2)“小三阳”：HBV DNA阳性；HBV DNA阴性(3)三抗体阳性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc(4)HBsAg和HBeAg阳性(5)血清转换：e抗原血清转换；s抗原血清转换(6)抗-HBs阳性：中和抗体；s基因变异后？,实验室诊断,HBV血清学检测,（1）HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊 断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效,实验室诊断,HBV DNA、基因型和变异检测,（2）HBV基因分型。常用的方法有： 1)基因型特异性引物PCR法； 2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)； 3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)； 4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法； 5)基因序列测定法等。但目前国内尚无经 国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批 准的HBV基因分型试剂盒。,实验室诊断,HBV DNA、基因型和变异检测,可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。,影像学诊断,明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准 肝组织中原位检测病毒抗原或核酸，以确定病毒复制状态,肝组织病理检查,肝性脑病上消化道出血肝肾综合征(hepatorenal syndrome)感染,重型肝炎并发症,流行病学资料临床诊断病原学诊断,诊 断,其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 肝外梗阻性黄疸,鉴 别 诊 断,鉴 别 诊 断,急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者,治 疗,急性肝炎急性甲型,戊型,乙型急性丙型肝炎：IFN治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFN 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林8001000 mg/d,治 疗,免疫耐受期无临床症状ALT正常HBV DNA高水平HBeAg阳性肝组织学无明显异常HBeAg年自然清除率2%-3%发生HCC危险性0.5%抗病毒治疗效果不佳,免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝临床症状ALT升高HBV DNA低水平HBeAg阳性HBeAg年清除率10-20%肝硬化年发生率10-20%15-25%最终死于肝硬化或肝细胞癌抗病毒治疗效果佳,非活动性携带状态年龄35ALT持续正常低水平HBsAg, HBeAg (-)HBV DNA低水平或(-)肝细胞内HBcAg (-) 无活动性炎症反应及纤维化有些病例可能为肝硬化不需要治疗,HBeAg阴性慢乙肝年龄35ALT升高低水平HBsAg, HBeAg (-)抗HBe (+)HBV DNA(+) 肝细胞内HBcAg(+) 活动性炎症反应及纤维化病情反复自发缓解少需要治疗,慢性HBV感染的自然史,一般治疗适当休息合理营养心理平衡药物治疗改善和恢复肝功能：非特异性护肝药；降酶药；退黄药物免疫调节抗肝纤维化,治 疗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,总体治疗目标,慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平；HBV DNA 2108 拷贝ml；女性；病程短；非母婴传播；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者；基因型；治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,聚乙二醇干扰素Pegylated Interferons,PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS )PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ),干扰素治疗慢性乙型肝炎,普通干扰素PEG-IFN -2aPEG-IFN -2b,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷 (酸) 类似物,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,(一) 拉米夫定 （lamivudine）,(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil),(三) 恩替卡韦 (entecavir),慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证,ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G2)或中度以上纤维化(S2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔36个月应检测肝功能,慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证,ALT水平并不是预测患者对IFN应答的重要指标。对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。,丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一般适应证,代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFN治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术,重 型 肝 炎,一般支持疗法促进肝细胞再生并发症的防治 肝性脑病上消化道出血继发感染肝肾综合征,重 型 肝 炎,人工肝支持系统肝移植,预 防,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。,预 防,乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%,预 防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12h内，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果,预 防,也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 g重组酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各10 g重组酵母或20g