抗血小板治疗进展2015

卒中/TIA抗血小板治疗的最新进展,目录,2014年5月1日，AHA/ASA新版卒中/TIA二级预防指南颁布,2006年AHA/ASA卒中二级预防指南1,2008年AHA/ASA卒中二级预防指南更新2,2011年AHA/ASA卒中二级预防指南3,2014年AHA/ASA卒中二级预防指南4,2003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南5,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,2005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南更新6,2013年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南8,2007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南7,一直以来，抗血小板治疗都是AHA/ASA卒中/TIA二级预防和早期治疗指南中不可或缺的一部分,2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视,急性期,长期,早期治疗指南5,6,7,8,二级预防指南1,2,3,缺血性卒中/TIA患者,急性期,长期,2014年二级预防指南4,缺血性卒中/TIA患者,首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,2014年AHA/ASA指南抗血小板治疗意见主要针对两类人群进行推荐更新,急性期轻型卒中/TIA 患者,合并重度颅内动脉狭窄（ICAS）的卒中患者,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,目录,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新（急性期/长期）症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者抗血小板治疗推荐意见更新,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新,轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林 + 氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（b类，B级）,AHA/ASA 指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁,2014 二级预防指南5,Stroke. 2003;34:1056 1083; 2. Stroke. 2005;36:916-921; 3. Stroke. 2007;38:1655-1711; 4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,在2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？,指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐,MATCH研究1,SPS3研究4,FASTER研究3,CHANCE研究5,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,长期二级预防研究,急性期研究,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究,MATCH 、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高,1.Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25,主要终点事件：MATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究再发卒中,然而，MATCH研究发现起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益,Lancet 2004; 364: 331337,一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs. 氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。,CHARISMA研究也提示：在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势,一项随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。,J Am Coll Cardiol 2007;49:19828,Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在症状发生24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益,3.8%,90天卒中再发风险,一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。,P=0.19,FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。,CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据,迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,CHANCE研究设计,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,CHANCE研究的给药方案,该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）,主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs. 单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡,次要终点: 3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,3个月发生率,P0.001,CHANCE研究提示：轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高； 无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离,卒中发生后48h 内卒中再发风险最高,Neurology.2005;64(5):817-20,患者比例,天,4项队列研究，共纳入2416例缺血性卒中患者，23%的卒中患者有TIA病史超过半数卒中复发再48h内，旨在评价缺血性卒中延误治疗的潜在后果。,CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定义的出血,CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险； MARCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？,Why?,MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析,MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,CHANCE研究是2014 AHA/ASA 指南中引用唯一双抗治疗取得阳性结果的研究,MATCH研究1,SPS3研究4,FASTER研究3,CHACNCE研究5,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,长期二级预防研究,急性期研究,阴性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究,提前终止*,*：趋向阳性的结果,所以，CHANCE研究是2014 AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据,/xinwen/2014-05/15/content_2679924.htm,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新,AHA/ASA 指南对于长期抗血小板治疗的推荐变迁,阿司匹林 50-325mg/d（I 类；A级）、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫 200mg Bid（I 类；B级）,氯吡格雷75mg/d 是卒中二级预防替代阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择（a类；B级）,2014 二级预防指南4,* ：2006、2008年的二级预防指南对阿司匹林+缓释双嘧达莫及氯吡格雷无剂量推荐；2006、2008、2010对各药物的推荐级别略有不同。,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,同样，指南对于氯吡格雷的推荐也是基于循证研究证据的,CAPRIE研究1,2004,1996,2008,2010,CARPIE高危亚组研究2,PRoFESS研究3,PRoFESS亚组研究4,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的氯吡格雷单药治疗临床研究,1. Lancet.1996;348:1329-39 2. Stroke 2004;35:528-532 3. N Engl J Med 2008;359-373 4. Stroke 2010;41(4):732-8,CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,Lancet.1996;348:1329-39,CAPRIE高危亚组分析：对高危（动脉粥样硬化病）患者，氯吡格雷 vs. 阿司匹林更显著降低心血管事件发生风险,14.9%,12.0%,P =0.045,P =0.039,缺血性卒中，心梗或心血管死亡,缺血性卒中，心梗或缺血性卒中导致的再次住院,3年事件发生率,高危（动脉粥样硬化疾病患者）服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林的3年事件发生风险,CAPRIE高危亚组，共纳入4,496例动脉粥样硬化患者（既往缺血性卒中，心梗或外周动脉疾病），旨在比较服用氯吡格雷和阿司匹林对该类患者预防事件再发的疗效。,Stroke 2004;35:528-532,Lancet.1996;348:1329-39,CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林胃肠道出血风险降低25%，胃肠道不适发生率降低15%,12%,25%,P=NS,P0.05,事件率,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,15%,P0.05,氯吡格雷 vs. 阿司匹林不良反应发生率,事件率,PRoFESS研究提示：氯吡格雷vs.缓释双嘧达莫+阿司匹林 ，虽然疗效相当，但出血风险显著降低,P=0.006,事件率,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天，平均随访2.5年。旨在评估双嘧达莫+阿司匹林vs.氯吡格雷治疗缺血性卒中患者疗效及安全性。,P =NS,N Engl J Med 2008;359-373,而PRoFESS亚组研究中：与阿司匹林+缓释双嘧达莫组相比，氯吡格雷组90天内停止服药率显著更低,发生率,P=0.006,大部分是因为头痛而停药,Stroke 2010;41(4):732-8,所以， 2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南指出,推荐意见：氯吡格雷75mg/d 是卒中二级预防 替代 阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择（a类；B级），同样适用于对阿司匹林过敏的患者,2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南对氯吡格雷的单独推荐意见,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,目录,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新（急性期/长期）症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者抗血小板治疗推荐意见更新,AHA/ASA指南对高危患者sICAS治疗推荐意见的变迁,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2011;42:227-276; 3. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,指南对于 sICAS的推荐更新也是基于循证研究证据的,TOSS研究2,2005,2013,2014,TOSS-2 研究3,WASID研究1,SAMMPRIS长期研究6,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的sICAS治疗临床研究,2011,SAMMPRIS研究5,CLAIR-ICAS亚组 研究4,抗血小板药物比较研究,N Engl J Med 2005;352:1305-16. 2. Stroke 2005;36:782-786. 3.Stroke 2011;42:2883-2890. 4.Int JStroke.2013;8:663-668 5.N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003. 6.Lancet2014; 383: 33341.,WASID研究：sICAS患者使用抗血小板治疗优于华法林,抗血小板治疗组不良事件发生率更低,一项随机、双盲、多中心研究，共计纳入569例缺血性卒中或TIA发生90天内（颅内动脉狭窄达50%99%）的患者，随机分组至法华林（INR23）组和阿司匹林（650mg bid）组，旨在比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的的有效性和安全性，主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡。,N Engl J Med 2005;352:1305-16.,主要终点事件发生率无显著差异,一项前瞻性、国际多中心、随机、平行对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者，有该亚组共纳入70例颅内大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg Qd）联合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林75160mg单药治疗。,微栓子阳性率 ：氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,CLAIR研究-ICAS亚组分析：早期短期氯吡格雷+阿司匹林vs. 单用阿司匹林显著减少微栓子信号阳性率,Int JStroke.2013;8:663-668,56.9%,P=0.029,微栓子阳性率,SAMMPRIS研究：为氯吡格雷+阿司匹林治疗sICAS（重度狭窄）提供依据,目前为止，首个前瞻性 mRCT（多中心随机对照研究）比较Wingspan支架植入术+积极药物治疗与积极药物治疗sICAS（重度狭窄）患者的疗效和安全性研究NIH/NINDS组织资助，于2008年11月启动全美50个医学中心，共纳入了451例sICAS（狭窄度70-99%）患者,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.,SAMMPRIS 研究设计,入组患者：发病30天内的sICAS（重度狭窄）患者：因主要颅内动脉严重狭窄7099%导致非致残性缺血性卒中/TIA的患者,积极药物治疗（N=227）,积极药物治疗+支架置入术 （N=224）,两组的积极药物治疗方案相同，包括：阿司匹林 325 mg/d + 氯吡格雷 75mg/d 治疗90天，之后阿司匹林单药治疗血压 SBP 140 mmHg (糖尿病 130 mm Hg) ，LDL-C 1.81mmol/L，non-HDLs100mg/dL, HbA1c7.0%生活方式干预目标：包括戒烟、控制体重和大部分的时间可以做到每天至少30min的运动,预期随访1-3年（平均32.4个月）,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.,SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，主要终点事件发生率显著降低,主要终点事件的 Kaplan-Meier曲线,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,主要终点事件：卒中/死亡,累积发生率,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.,SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低,主要终点事件的发生率,主要终点事件：卒中/死亡,累积发生率,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,Lancet2014; 383: 33341,SAMMPRIS研究：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，出血风险显著更低,P=0.0092,P=0.041,P0.0011,事件发生率,1. N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 99310032. Lancet2014; 383: 33341,SAMMPRIS研究结果将对神经内科医生、神经外科医生以及 神经介入科医生的临床实践产生巨大影响将有更多的医生 对症状性颅内动脉狭窄的患者选用内科药物治疗干预。然而，颅内动脉血管成形术及支架术在高危患者的治疗中也有重要的作用。对部分高危患者，特别是接受最大程度药物治疗失败的患者，伴随着颅内血管支架术的发展，血管内治疗可能会成为一个解决方法。,SAMMPRIS研究评价,World Neurosurgery(2014),doi:10.1016/j.wneu.2014.04.061,目录,2014 AHA/ASA 二级预防指南：关于阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗的展望,CHANCE研究者提到，因为中国的卒中流行病学和二级预防方法与欧美不同，需在其他人群验证CHANCE的治疗