原发性肝癌早期诊断新进展(西安讲课)

原发性肝癌早期诊断新进展,成都中医药大学感染科 肿瘤分院扈晓宇,内容,一、疾病背景介绍,二、目前的诊断技术及临床应用概况,三、当前肿瘤标志物的新进展,四、诊断中几个关键中医体征,一、疾病背景介绍,新发病例：发展中国家占83.7%,死亡病例：发展中国家占83.4%,发展中国家肝癌发病率和死亡率都较高,Ahmedin Jemal,DVM,PhDl,et al.Global Cancer Statistice.CA CANCER J CLIN.2011;61:69-90,中国是肝癌发病率最高的国家之一,2008年的全球癌症统计资料显示东亚男女患者的肝癌发病率均居全球首位。东亚包括：中国、日本、韩国、蒙古,Ahmedin Jemal, DVM, PhD1，et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,流行病学-危险因素,常见因素病毒性肝炎、肝硬化饮用水污染酒精黄曲霉素寄生虫口服避孕药等协同因素糖尿病和肥胖,Davila JA. Am J Gastroenterol. 2010 Mar;105(3):632-4.,1. Josep M Llovet, et al. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: 190717,Risk factors for HCC worldwide, by geographical area, 2000,In Asia and Africa, hepatitis B virus infection is common. 1 In China, Patients with HCC have the high rate of hepatitis B virus infection between 60.0% and 94.4%. 2In the West and Japan, hepatitis C virus infection is the main risk factor.1,2. 肖开银. 原发性肝癌流行病学研究进展. 中国普外基础与临床杂志 2000年第4期第7卷 综述,中国主要癌症的死亡情况,肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位,早期手术效果较好,汤钊猷：963例小肝癌早期切除患者的5年生存率达65.1%;,主要入组条件晚期HCC患者Child Pugh A statusECOG PS: 0,1,2分层大血管（门脉）侵润和/或肝外转移 ECOG评分 地域,索拉非尼400 mg bid,安慰剂,SHARP研究,随机化（1:1）,N=602,晚期预后极差，应重视早期诊断,Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.,我国早期肝癌的诊断率逐步提高 60年代 0% 70年代末 17.8% 80年代末 24.1% 2000年初 有人估计约30%,二、目前的诊断技术及临床应用,目前的诊断技术和应用,高危人群的监测筛查临床表现辅助检查肝癌的诊断标准,肝癌致病因素肝炎病毒感染食物黄曲霉毒素污染长期酗酒农村饮水蓝绿藻类毒素污染等,其他肝脏代谢疾病自身免疫性疾病隐原性肝病或隐原性肝硬化,筛查血清甲胎蛋白(AFP)肝脏超声检查（US）,肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要,高危人群的监测筛查,高危人群一般每隔6个月进行一次检查。高危人群指40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史AFP持续升高是发生HCC的危险因素有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同。结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP,高危人群的监测筛查,日本HCC监测方案 (极高危、高危)*,* The Japan Society of Hepatology. Hepatology Research 2010; 40 (Suppl. 1): 67,临床表现,根据病变发展过程，肝癌可分为如下几个阶段：,临床表现常见症状,肝区疼痛，右上腹疼痛最常见。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关食欲减退，饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性,容易被忽视消瘦，乏力，全身衰弱;少数晚期患者可呈恶液质状 发热，常见，多为持续性低热, 37.538，也可呈不规则或间歇性、持续性或驰张型高热, 表现可似肝脓肿，但发热前无寒战，抗生素治疗无效,临床表现常见症状,肝外转移灶症状 晚期患者常出现黄疸、出血倾向、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome)，即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症，红细胞增多症,临床表现体征,肝脏肿大：呈进行性、质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘整齐，常有程度不等的触压痛血管杂音：约半数病人可在相应部位听到吹风样血管杂音。此体征有重要诊断价值黄疸：晚期出现皮肤巩膜黄染门静脉高压征象：肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现,临床表现浸润和转移,肝内转移：肝癌最初是在肝内转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶肝外转移血行转移，以肺转移最多见淋巴转移，肝门淋巴结转移最常见种植转移，比较少见,临床表现常见并发症,上消化道出血：常为食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）：肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征 (HRS) 。肝性脑病往往是肝癌终末期的表现肝癌结节破裂出血：为肝癌最紧急而严重的并发症。临床体检时宜手法轻柔，不可用力触压继发感染：如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等,辅助检查血液生化检查,可出现AST、ALT 、血清碱性磷酸酶(AKP) 、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素, 白蛋白等肝功能异常淋巴细胞亚群等免疫指标的改变乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半” 五项定量检查阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒载量,辅助检查肿瘤标志物检查,对于AFP400g/L超过1个月或200g/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应高度怀疑肝癌；同期还要进行影像学检查确认(CT/MRI)是否有肝癌特征性占位30%40%的肝癌病人AFP检测呈阴性。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，需要定期检测和动态观察，并要借助影像学检查或B超导引下的穿刺活检等明确诊断其他HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）等。部分HCC患者，可有CEA和CA19-9等异常增高,辅助检查影像学检查,腹部超声(US) 检查操作简便、直观、无创、价廉。为肝脏检查最常用的重要方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但受仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制,实时US造影（超声造影CEUS）可动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但对于ICC患者可呈假阳性术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶,辅助检查影像学检查,CT 检查目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化。增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯。,辅助检查影像学检查,动脉期呈显著强化，静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，具有高度特异性,HCC影像学典型表现,磁共振（MRI）检查对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支对于小肝癌MRI优于CTMR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析) 以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，提高肝癌的检出敏感率和定性准确率,US/CT/MRI 各有特点 优势互补 综合检查 全面评估,辅助检查影像学检查,选择性肝动脉造影（DSA）目前多采用数字减影血管造影，可明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗肝癌DSA的主要表现为：肿瘤血管，早期动脉相肿瘤染色，实质相较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等肝内动脉可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态动静脉瘘,辅助检查影像学检查,正电子发射计算机断层成像(PET-CT)PET-CT既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，同时全身扫描以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，还可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化但是，PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法,辅助检查影像学检查,发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，可较X线和CT检查提前36个月发现骨转移癌,辅助检查影像学检查,辅助检查肝穿刺活检,肝穿刺活检在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检或细针穿刺，进行组织学或细胞学检查，可获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要局限性和危险性：肝穿刺活检时，应防止肝脏出血和针道癌细胞种植禁忌证：有明显出血倾向，患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者,肝癌的诊断标准病理学诊断标准,肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC,金标准,（详细内容见病理学诊断）,肝癌的诊断标准临床诊断标准,在实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准,上述三要素学术界的认识和具体要求不同，实际应用时有误差，应从严掌握、联合分析,肝癌的诊断标准临床诊断标准,具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据典型的HCC影像学特征：a.肝脏占位直径2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征 b.肝脏占位直径为12cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征AFP400g/L持续1个月或200g/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等,同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项,满足下列条件可以确立HCC的临床诊断,AFP用于原发性肝癌的诊断标准,AFP500g/l，持续4周； AFP由低浓度逐渐升高； AFP在200g/l以上中等水平，持续8周。,血清酶谱对原发性肝癌的诊断价值,ALP-I、GGT-II对AFP阴性具有较好的互补作用-L-岩藻糖苷酶(AFU)、同工铁蛋白等： 需进一步证实,原发性肝癌的诊断（分期）,全国肝癌会议拟订的分期标准 I期- 无明显症状和体征，又称亚临床期； II期- 出现临床症状/体征，但无III期表现者； III期-有明显的恶液质、黄疸、腹水或远处 转移之一者； 小肝癌：肿瘤直径小于5CM；,我国的HCC中：5%20%的患者并没有肝硬化背景约10%的患者无HBV/HCV感染的证据约30%的患者血清AFP始终200g/L影像学上HCC大多数具有富血管性特征，但是确有少数表现为乏血管性另外，在欧美国家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可发展为肝硬化，进而发生HCC（NASH相关HCC），已有较多报道，而我国尚缺乏有关数据尚缺乏监测肿瘤复发、转移及评估预后的有力指标,肝癌的诊断标准注意事项和说明,三、当前肿瘤标志物的新进展,1.对HCC筛查,联合应用可提高早期HCC的诊断率AFPPIVKA-IIAFP-L3,Kudo M. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Mar;25(3):439-52.,2.针对转移、复发及预后的标志物,诊断方面，病理诊断仍然是金标准。但已经不再停留于形态学，基因和蛋白的表达预测复发和预后是未来研究的方向,PIVKA-II 国内外的准入和应用情况,目前PIVKA-II检测在日本、韩国、美国为保险适用项目。日本对肝硬化、慢性肝炎的肝细胞癌筛查：每月一回AFP或者PIVKA-II。肝脏肿瘤的辅助诊断：以确证肝细胞癌为目的的AFP和PIVKA-II可同时检测。AFP-L3组合AFP或者AFP-L3组合PIVKA-II只以一项为主。肝细胞癌的治疗效果判定和复发指标： AFP和PIVKA-II可同时检测。韩国PIVKA-II 检测保险适用。美国CPT code 83951，在参比试验室保险适用可能。,肝细胞内,英文名称：Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II, PIVKA-II中文名称：维生素K缺乏或拮抗剂诱导的蛋白质-II,What is the PIVKA-II ?,正常,异常,DCP（Des-gamma-Carboxy Prothrombin）脱-羧基凝血酶原（异常凝血酶原）,DCP即PIVKA-II,Inagaki Y, Liver Int. 2011 Jan;31(1):22-35.,凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。为统一命名，世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字编号， 有凝血因子，, 等，其中凝血因子即为凝血酶原（1）。凝血酶原的前体经过-羧化酶的羧化作用后，转变为正常的凝血酶原即凝血因子。而当维生素K缺乏或者使用拮抗剂如华法林时，由于该羧化过程受抑制，凝血酶原前体不能转化为正常的凝血酶原（凝血因子），而产生异常的凝血酶原（2）。因此PIVKA-II本质是异常的凝血因子II。,PIVKA-II是一种异常的凝血因子II,(1)周胜利等，医师进修杂志 1983年 第6期：1-2 (2)Inagaki Y, Liver Int. 2011 Jan;31(1):22-35,为肝脏疾病提供有价值的解决方案,四、诊断中几个关键中医体征,诊断中几个关键中医体征,肝瘿线 青紫舌 舌下脉络 耳穴异常,体征,肝瘿线,肝瘿线是指舌两侧边缘呈紫色或青色,并呈条纹状,或舌两侧出现不规则形状的斑状黑点,境界分明,易于辨认。肝瘿线主要见于原发性肝癌,由童国泉氏于1962年首先报道,原发性肝癌阳性率为77.93%(59例/76例) 肝瘿线可出现于原发性肝癌的早期阶段,亦可散见于各个不同的病期中,但以中、晚期肝癌更多见。AFP阴性的原发性肝癌病人,其临床诊断常常缺乏特异性的肿瘤标志物,易导致误诊、漏诊。而研究证实,此类病人肝瘿线的发生率却高达40%。由此提示,肝瘿线对AFP阴性肝癌病人诊断的确立,有更重要的参考价值。肝瘿线还可见于转移性肝癌病人。如胃癌病人发生肝脏转移后,亦可出现类似原发性肝癌的肝瘿线现象。肝瘿线的发生可能与病人的血液流变学的变化有关。,肝瘿线,青紫舌,青紫舌是指舌质发青而晦暗,或呈紫色,常常伴舌体胖大,并有瘀斑、瘀点,舌苔呈白腻色。青紫舌常见于肺癌、食管癌、胃癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤的晚期,各种肿瘤的肺转移严重影响肺功能者,亦可出现青紫舌。大量临床研究证实,肿瘤病人的舌象有一定的变化规律。淡红、红绛、暗红、青紫是肿瘤病人常见的四种舌象,其中,尤以青紫舌为多见。肿瘤病人的青紫舌常常与病情进展程度相关。病期越晚,出现青紫舌的机率越高,而早期病人,青紫舌通常少见。据报道,在所有的上消化道疾病中,癌症组与炎症组、溃疡组相比,青紫舌的出现有非常显著性差异,这提示对于良、恶性疾病的鉴别诊断有积极意义。青紫舌最常见于食管癌与肺癌病人。刘嘉湘氏观察596例癌症患者舌象发现:青紫舌中癌症患者为正常人的2.8倍。其中食道癌最高,占80%。,青紫舌,需要加以注意的是,某些治疗可以引起肿瘤病人青紫舌的出现,或加重青紫舌的严重程度。最常见的是肿瘤化疗,可使大部分病人出现上述现象,放射治疗也是引起青紫舌的一个重要原因。青紫舌属于中医的血瘀证范畴,同时还提示病人有阳虚以及正气大亏的病机存在。临证时,可据此分析疾病的治疗、预后,提供一些有积极意义的帮助。多数情况下,如青紫舌转向淡红舌,常预示病情好转,疾病有所控制;如青紫舌进一步持续或进一步转向暗紫,则预示病情恶化,疾病变为不治。,舌下脉络,舌下脉络位于舌腹面,是舌下静脉的分支。正常人舌下静脉条理清晰,呈线状或条状,欠充盈、不饱满、少分支或无分支。当舌下静脉出现颜色加深、充盈怒张,或瘀曲隆起,或变长变宽,或呈囊柱状、粗枝状时,则为病理现象。舌脉(舌下脉络)异常与肿瘤关系密切。,舌下脉络,大量临床资料显示,舌下脉络的异常变化,不仅