滤泡性淋巴瘤一线治疗

滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,2007中华医学会恶性淋巴瘤CME,滤泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遗传学检测: 抗原受体; bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测: t(14:18),惰性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福经验, 19601996,Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.,患者 (%),年,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存, 原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否可以提高临床疗效？ # 缓解率, 尤其是完全缓解率 # 无进展生存/无事件生存, 总生存是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能?,2007版NCCN推荐的FL治疗策略,一线治疗环磷酰胺CHOP+利妥昔单抗CVP+利妥昔单抗F/FND+利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗,2005ASH会议首次发表,免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究: R-CVP vs.CVP GLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究: R-CHOP vs. CHOPM39023研究R-MCP vs. MCP,M39021研究:CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计,321位滤泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾,随机,CVP x 4 周期(每3周),利妥昔单抗+ CVP x 4周期 (每3周),再分期,CVP x 4 周期(每3周),利妥昔单抗+ CVP x 4 周期 (每3周),SD, PD退出,CR, PR,利妥昔单抗 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v. day 1强的松40mg/m2 p.o. days 15,Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417,Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,probability,R-CVP: 中位 27 月,CVP: 中位 6.6 月,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月),Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,延长20月,probability,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率 (OS) (随访42月),Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,p=0.03,CVP: 71,R-CVP: 83,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87),CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小 结,显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,随机,4-6 x CHOP,4-6 x 利妥昔单抗 + CHOP,CR, PR,CR, PR,随机,干细胞移植,2xCHOP(+美罗华) +标准干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+ 强化干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+ 标准干扰素维持治疗,60 岁,60 岁,GLSG2000研究: CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272) (%),(n=28,4,) (%),p,value,CR,完全缓解,17,20,PR,部分缓解,74,77,MR,微小缓解,3,1,SD,疾病稳定,2,1,PD,疾病进展,3,1,O,R,总缓解,91,97,0.005,R-CHOP: 中位 - 未达到,CHOP: 中位 - 29月,p0.0001,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF） (随访2年),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,Probability,0123,年,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 : 生存率(OS)(随访2年),1.00.80.60.40.2,年,R-CHOP (272/285): 95%,CHOP (249/272): 90%,012345,p=0.016,Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532,Probability,随机化,CHOP,MCP,GLSG 1996研究,GLSG 2000研究,381,148,272,284,初治FL患者数,GLSG两个连续研究的比较,随机化,6-8 CHOP,6-8 CHOP +利妥昔单抗,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,G L S G,1996,2000,缓解率对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,治疗无失败时间对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,总生存时间对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP 是一线治疗FL的首选方案,利妥昔单抗 375mg/m2 IV d1米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2氮芥 3 x 3mg/m PO d15强的松 25 mg/m PO d15,晚期FL, IC 和MCL 1875 岁初治患者,随机,MCP x 6 周期(每 4 周 1次),利妥昔单抗+ MCPx 6 周期 (每 4 周 1 次),再分期,MCP x 2 周期(每 4 周 1次),利妥昔单抗+ MCPx 2 周期 (每 4 周 1次),SD, PD 退出,CR, PR,FL予以干扰素维持治疗,M39023研究 MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :患者分析,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :缓解率,R-MCP MCP p值FL患者 n=105n=96ORR (%) 92.4 750.0001CR (%) 49.5 250.0001,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :无进展生存率 (PFS)(随访48月）,1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),R-MCP 3年 77.4%,MCP 3年 44%,p0.0001,probability,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP 4年 71%,MCP 4年 40%,MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :总生存率 (OS)(随访37月）,1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),P=0.014,R-MCP 3年88%,MCP 3年74%,probability,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP 3年87%,MCP 3年74%,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结,M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- 利妥昔单抗+CVP, Marcus et al GLSG2000 利妥昔单抗+CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔单抗+ MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案 可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 的随机对照临床试验,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处 历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP 首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限 利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选,一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 : 总 结,患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解 既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞 是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内? 是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学 的双重缓解以达到最终治愈?,分子学缓解,B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物,B细胞淋巴瘤常见的染色体易位t(14;18) 滤泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14) 套细胞淋巴瘤通过PCR扩增，进行检测 滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶,bcl-2/IgH: 6580%,无标志: 1015%,VDJ+: 1020%,染色体18q21,(bcl-2基因),染色体14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VH DH JH,14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+,Freedman A et al. Blood 1999;94:332533,PCR阴性患者可获得长期生存,1.00.80.60.40.20,Probability,02468101214,年,PCR ,PCR +,BM,PB,76Atdiagnosis,66AfterCHOP,Bcl-2/IgH + cellsper million normal cells,N,67Atdiagnosis,65AfterCHOP,37Afterrituximab,37Afterrituximab,p0.0001,106105104103102101100101,106105104103102101100101,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分别在诊断,CHOP治疗后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量,利妥昔单抗与分子学缓解,定量检测bcl-2/IgH+ 细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+ 较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助 明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的,滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念,滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PR CR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS),1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470802Weisdorf D, et al. J Cl