合肥骨化三醇与慢性肾病心血管并发症PPT课件

骨化三醇与CKD心血管并发症皖南医学院弋矶山医院王安才,1,内容提要,2,1. 维生素D与心血管疾病,维生素D（vitamin D ）为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。维生素D家族成员中最重要的成员是D2和D3。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。植物不含维生素D，但维生素D原在动、植物体内都存在。维生素D是一种脂溶性维生素，有五种化合物，对健康关系较密切的是维生素D2和维生素D3。它们有以下特性：它存在于部分天然食物中；受紫外线的照射后，人体内的胆固醇能转化为维生素D。,3,过去多项研究显示，维生素D缺乏症会影响骨骼发育并引发高血压和糖尿病等疾病。但美国最新一项研究发现，维生素D缺乏症还会增加心脏病和中风的患病风险。美国盐湖城山间医疗中心研究人员11月16日在美国心脏病协会科学大会上报告说，他们选择了超过2.7万名50岁以上的人作为研究对象，这些人此前没有心血管疾病患病史。,4,研究人员根据研究对象血液中的维生素D水平将他们分成3组，第一组为正常，即每毫升血液中维生素D含量为30毫微克以上；第二组为较低，即每毫升血液中维生素D含量为15至30毫微克；第三组为非常低，即每毫升血液中的维生素D不足15毫微克。研究人员定期对这些人进行维生素D水平的检测，并观察他们是否患上心血管疾病。,5,研究发现，与维生素D水平正常的人相比，维生素D水平非常低的人罹患冠状动脉疾病的概率要高45%，患中风的概率要高78%。而后者患心脏衰竭的概率也要比前者高两倍。,6,维生素D可以从食物中获得，如富含脂肪的鱼类及添加维生素D的食物，或者经皮肤通过紫外线照射由7-H胆固醇转换而来。维生素D在肝脏被羟基化生成25-OH D。25-OH D不是维生素D的活性形式，但其水平与体内总维生素D储备水平相一致。在肾脏它被进一步羟基化生成它或活性形式：1，25-（OH）2 D（或称为骨化三醇）。骨化三醇通过增加肠道钙的吸收及骨骼钙的动员来调节钙代谢。,7,维生素D与心血管疾病维生素D的代谢及生物学作用,SR Vanga et al., Am J Cardiol 2010; 106: 798-805.,8,很多类型的细胞（包括血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞）可产生1羟化酶，将25-OH D转化成骨化三醇。维生素D缺乏可导致：RAS系统激活。虽然荟萃分析得到的结果并不一致，但小样本的干预性试验显示，补充维生素D可显著降低血压。胰腺细胞功能障碍和胰岛素抵抗。虽然有可靠的观察性研究的数据表明，维生素D缺乏与糖尿病发病密切相关，但补充性研究得到的结果并不一致。甲状旁腺激素（PTH）的水平升高，进一步导致左心室和血管平滑肌肥大。,9,JN Artaza et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1515-1522.,维生素D与心血管疾病维生素D缺乏对心血管疾病可能的致病机制,维生素D缺乏,胰岛素抵抗/RAAS,氧化应激免疫功能障碍甲状旁腺功能亢进低血钙,炎性反应血栓形成VSM增生高血压,血管功能紊乱&动脉粥样硬化,心血管及其相关疾病,10,维生素D与心血管疾病维生素D缺乏对心血管疾病可能的致病机制,SR Vanga et al., Am J Cardiol 2010; 106: 798-805.,11,维生素D与心血管疾病维生素D缺乏是心血管疾病的独立危险因素,J Kendrick et al., Atherosclerosis 2009; 205: 255-260.,Vit D缺乏与心血管疾病间有强且独立的相关性,参照水平,*对年龄、性别、人种/种族进行校正。对年龄、性别、人种/种族、检测季节、体力活动评分、体重指数、吸烟状态、高血压、糖尿病、血脂异常、CKD和Vit D使用情况进行校正。,12,维生素D与心血管疾病维生素D缺乏是心血管疾病的独立危险因素,TJ Wang et al., Circulation 2008; 117:503-511.,Vit D水平与心血管疾病发生风险间有显著的相关性,参照水平,N=1739,*临床变量为：年龄、性别、收缩压、抗高血压治疗、糖尿病、血清肌酐、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值、吸烟、和体重指数； CRP：C反应蛋白。,13,维生素D缺乏与心血管疾病：相关还是因果？,维生素D与心血管疾病之间关联的证据是强大的。越远离赤道的地区维生素D缺乏的患病率越高，以北欧国家居首。类似的，越远离赤道的地区糖尿病、高血压、心血管疾病的患病率也越高。流行病学研究显示，维生素D缺乏不仅与心血管疾病危险因素（高血压、糖尿病、代谢综合征、左心室肥厚）相关，而且与心肌梗死、心血管及全因死亡率明显相关。但众所周知，相关并不等于存在因果关系，真正的生物学上的因果关系要求关联的稳定性、关联强度、剂量反应、时间和生物合理性的一致等条件。是否有数据可表明维生素D缺乏与心血管疾病之间的关系呢？,14,Framingham心脏研究后代队列数据显示，维生素D水平和心血管疾病的发生率之间成反比。全国健康和营养调查III（NHANES III）的一份报告显示，维生素D水平与全因死亡率成反比，但与心血管疾病死亡率不存在反比关系。这两项研究还指出，维生素D水平和心血管疾病的死亡率之间呈U形关系，高水平维生素D（ 50ng/ml）与死亡率升高相关。,15,孟德尔随机化研究是一种克服观察性研究数据的固有局限性的新方法。孟德尔随机化是通过模拟校正危险因素影响的方法来推导遗传变异与某临床结局之间的因果关系。这种方法可很大程度上规避了混杂因素和反向因果关系，但仍然受遗传变异的多效性限制。大样本孟德尔随机化研究表明遗传变异和低25-OH D水平和肥胖之间没有明确的因果关系，但与高血压、糖尿病之间可能存在着因果关系。与观察性研究数据相似，维生素D缺乏与全因死亡率相关，但与心血管疾病死亡率无关。,16,一项来自英国的随机对照试验中27000名老人5年期间每4个月分别补充维生素D 100000 IU或安慰剂，心血管事件的差异并没有统计学意义。2009年卫生保健研究与质量机构的一项系统评价表明，补充维生素D与改善心血管疾病预后之间尚无定论。,17,尽管维生素D缺乏的患病率居高不下，且有翔实的证据支持维生素D缺乏与心血管疾病风险和死亡相关，基础研究也发现存在生物学上的合理性，但维生素D到底仅仅是心血管疾病风险增加的一个标志还是确实在心血管疾病发病中起到一定作用，目前仍不清楚。目前观察到的数据中潜在的混杂因素包括肥胖、体力活动、日光照射和营养状况。迄今为止，小样本的干预试验没有给出一个令人信服的答案，所以我们热切期待正在进行的随机对照试验结果。现在，IOM建议为了维护骨骼健康补充维生素D，而心脏健康尚不包含在内。,18,2. 维生素D缺乏与CKD和心血管疾病CKD患者的心血管疾病发生率高,心血管疾病是全球终末期肾病（ESRD）患者的主要死因，导致约30-50%的全因死亡。业已明确：早期CKD是不良心血管事件的独立危险因素,S Maharaj etal., CME 2007; 25(8): 384-388.,19,维生素D缺乏与CKD心血管疾病维生素D缺乏在CKD患者中普遍存在,LV Yi-lun, et al., Chin J Nephrol, Sep 2009, Vol. 25, No.9.S Williams et al., Ethnicity 19:S5-8- S5-11.,Vit D缺乏：25(OH)D315 g/L,N=358各组间比较P均0.05,日渐增多的证据显示：CKD疾病的加重和许多心血管并发症的发生与Vit D水平较低有关2。,Vit D缺乏在CKD患者的疾病早期就可出现1,20,维生素D缺乏与CKD心血管疾病 骨化三醇不足对CKD患者心脏和血管功能的影响,A Zuttermann and R Koerfer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 752-757.,AGE，晚期糖基化终末产物；IL-1，白介素-1；IL-2，白介素-2；MGP，基质Gla蛋白；MMP，基质金属蛋白酶；TNF，肿瘤坏死因子。,21,维生素D缺乏与CKD心血管疾病维生素D缺乏与CKD患者心血管事件发生风险密切相关,AYM Wang et al., Am J Clin Nutr 2008; 87: 1631-1638.,低Vit D水平与CKD患者心血管事件风险的增加显著相关,血浆25（OH）D 18mg/mL,血浆25（OH）D18mg/mL,P=0.04; log-rank检验,随访时间（月）,0,12,24,36,0,20%,40%,60%,80%,100%,N=230,在230例长期腹膜透析患者中进行的3年随访研究发现：对临床和人口统计学因素进行校正后的数据显示：血浆25(OH)D的对数转换值每升高1个单位，则腹膜透析患者心血管事件的发生风险将减少44%。低25(OH)D水平与心血管事件发生风险显著相关。,不发生心血管事件而存活的可能性,22,3. 骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用骨化三醇对心血管疾病发挥保护作用可能的机理,SS Bassuk and JE Manson. J Cardiovasc Trans Res. 2009; 2: 245-250.,=增高； =表达或浓度降低。,23,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对CKD患者具有心血管保护作用,M Takeda et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2495-2503.,骨化三醇治疗抑制了动脉粥样硬化斑块的形成*,对ApoE-1-小鼠使用20ng或200ng骨化三醇治疗后的病理研究结果显示：使用200ng骨化三醇治疗后的动脉粥样斑块面积（1.840.53）比对照组（2.880.90）减少36%，p0.05。口服骨化三醇主要通过改变树突状细胞和调节型T细胞的功能或分化情况来阻止动脉粥样硬化斑块的进展。,*左图表示对ApoE-1-小鼠主动脉窦中动脉粥样硬化病损进行油红O染色后的显微照片,24,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对CKD患者具有心血管保护作用,CW Park et al., Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 73-81.,骨化三醇治疗显著减轻CKD患者的心肌肥厚,N=25,25,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对CKD患者具有心血管保护作用,CW Park et al., Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 73-81.,骨化三醇治疗显著降低CKD患者的血管活性神经激素水平,N=25,26,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇治疗降低CKD患者心血管疾病死亡风险,M Wolf et al., Kidney International 2007; 72: 1004-1013.,骨化三醇治疗显著降低血液透析患者的早期心血管疾病死亡风险,在各25(OH)D水平组中，骨化三醇治疗均显著降低了患者在血液透析最初90天内的心血管疾病和全因死亡风险* 。,活性Vit D治疗显著降低血液透析患者的早期全因死亡风险,N=1000,N=1000,*本研究是一项在美国新增血液透析患者中进行的、具全国代表性、前瞻性、多中心队列研究。,27,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 活性Vit D治疗降低CKD患者心血管疾病死亡风险,M Teng et al., J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115-1125.,活性Vit D治疗显著降低血液透析患者的长期心血管疾病和全因死亡率,N=51037,28,骨化三醇对CKD患者心血管系统的作用 合理Vit D治疗降低心血管钙化风险,MS Razzaque. Kidney International 2011; 79: 708-714.,VSMC：血管平滑肌细胞,Vit D与磷均与血管钙化相关,Vite D对血管钙化具有双向作用。业已发现，血清25(O