羟基的保护-ma070719

药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有羟基的保护与去保护经典化学合成反应 讲座 (二 )化学合成部执行主任 :马汝建1羟基的保护 (前言 )羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链 。另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常见。 一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚 等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为多见。 2应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护 基l 苄醚保护 基l烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基 醚l 其他保护基 u三甲基硅醚 (TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR ) 3硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有： l易保护，也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。 l 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如 TBAF脱除，其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅 -氧之间的亲和性。 硅 -氮键的结合远比硅 -氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。 4硅醚保护的稳定性硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应 是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为：TMS (1)EETHP 3.1 THP(2-四氢吡喃 )保护羟基THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时它会使 NMR谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被出去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入 THP基团。 17烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚MOM是一般是通过 MOMCl-DIEA 引入；其对酸还是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。3.2 MOM保护羟基3.3 EE（ CH3 CH2OCH3CH-OR）保护羟基3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基EE的性质和 THP很相似 。SEM-作为羟基的保护基，其主要特点为 ： 脱保护可以通过四烷基氟化胺来脱去。 SEM醚对分解四氢吡喃基(THP)和叔丁基二甲基硅醚 (TBS)的酸性条件 (AcOH-H2O, THF, 45oC, 7小时 )是稳定的。 18应用事例 (THP and MOM)19应用事例 (EE and SEM)20其他羟基保护基4.1 烯丙基保护羟基有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见的，原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。 显然，烯丙醚不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。但它在中等强度的酸性条件（ 1N HCl，回流， 10小时）下稳定。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体上的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。21其他羟基保护基4.2 酰化成酯保护 醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见，一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。 乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多， 其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂（ DMAP, 4-PPY）等， 有时对位阻特别大的即使加入酰化催化剂（ DMAP, 4-PPY）也无效时，可以考虑通过Lewis酸催化， Procopiou P. A.等人报道利用 TMSOTf催化位阻较大的叔醇的乙酰化，效果要比 Ac2O/DMAP体系更好（ J. Org. Chem. 1998, 2342）。 苯甲酰化的常用方法是 BzCl或Bz2O/吡啶。 特戊酰化的常用方法是 PvCl /吡啶 , 0-75 。这些酰