出凝血性疾病概述PPT课件

出凝血性疾病概述 止血功能缺陷而引起的以自发 性出血或血管损伤后出血不止为 特征的疾病，称为出血性疾病。 人体血管受到损伤时，血液自血管外 流或渗出，机体将通过一系列生理反应 使出血停止。 血液正常流通有赖于血管壁、血小板 、凝血因子、抗凝因子、纤维蛋白溶解 （纤溶）系统的完整性以及它们之间的 生理性平衡和调节。 正常止血机制 一、血管因素 二、血小板因素 三、凝血因素 血管因素 血管受损伤后，有平滑肌的血管（如小动脉和前 毛细血管括约肌），首先由自主神经发生反射性收 缩，致管腔变窄，血流受阻。 血管内皮细胞受损后主要作用： 合成和分泌的 vWF(血管性血友病因子 )， 导致血小板在 损伤部位粘附、聚集。 表达 并释放组织因子（ III因子），启动外源性 凝血。 基底胶原暴露，激活因子 ，启动内源性凝 血。 表达并释放血栓调节蛋白 （ TM）， 启动蛋白 C系 统（ PC）。 故血管止血机制表现为：血管收缩 、血小板激活、凝血系统的活化及局部 血粘度的增高。 血小板因素 血管受损时，内皮细胞分泌或释放多种物质，内 皮下成分暴露，血小板膜糖蛋白 Ib(GPIb)作为受体 ，通过血管性血友病因子（ vWF）桥梁作用，粘附 于暴露的胶原纤维。 在胶原、凝血酶作用下，血小板膜糖蛋白 IIb、 IIIa 形成复合物（ GP IIb/IIIa ），血小板以其为受体， 通过纤维蛋白原（ Fg）互相连接而聚集，聚集后血 小板发生变形、活化。产生血小板第一相聚集，呈 可逆反应。 血小板在止血中主要作用： 形成血小板血栓，机械性修复 受损血管。 形成 血栓素 A2 （ TXA2)等强烈收缩 血管，诱导血小板聚集的介质。 释放血小板膜磷脂（ PF3），直接参 与凝血反应。 活化的血小板在激肽系统的激肽释 放酶原（ PK）、高分子量激肽原（ HMWK） 存在条件下，直接激活 FXII和 FXI，启动内源性 凝血途径。 血小板聚集，形成血小板不可逆的第二相 聚集，完成一期止血的过程。 血小板在止血机制作用：聚集、释放血 管收缩介质、启动内源性凝血途径。 血小板在血小板在 止血中的作用止血中的作用 血管损伤血管损伤 胶原暴露胶原暴露 胶原胶原 vWF 血小板血小板 GPIb、 IX 纤维蛋白原纤维蛋白原 GPIIb/IIIa 血小板粘附血小板粘附 血小板聚集血小板聚集 凝血因素 通过凝血因子有序激活，促进止血及血液 凝固 凝血机制 血液凝固是无活性凝血因子（酶原）被有 序地、逐级放大的激活，转化为有蛋白降解 活性的凝血因子的系列酶反应过程。 凝血最终产物：血浆中的纤维蛋白原转化 为纤维蛋白。 凝血因子 凝血因子：血浆与组织中直接参与凝血的 物质统称凝血因子。 包括 12个经典的凝血因子（因子 ，除因子 ）以及激肽系统的激肽释放酶原 （ PK）、高分子量激肽原（ HMWK）。 除因子 （ Ca2+)外，其他均为蛋白质； 除因子 （ TF）外，其他均存在于血浆中 。 按国际命名法编号的凝血因子 编号 同义名 因子 I 纤维蛋白原（ fibrinogen） 因子 II 凝血酶原（ prothrombin） 因子 III 组织凝血激酶（ tissue thromboplastin） 因子 IV Ca2+ 因子 V 前加速素（ proaccelerin） 因子 VII 前转变素（ proconvertin） 因子 VIII 抗血友病因子（ antithemophilic factor， AHF） 因子 IX 血浆凝血激酶（ PTC） 因子 X Stuart-Prower因子 因子 XI 血浆凝血激酶前质（ PTA） 因子 XII 接触因子（ contact factor） 因子 XIII 纤维蛋白稳定因子（ fibrin-stabilizing factor） 关于凝血因子 1、除了 III因子外，都是血浆中的成分； 2、除了 IV因子外，都是蛋白质； 3、除 VII因子以活性型存在外，大多数因子均以无活 性的酶原形式存在； 4、因子 II、 VII、 IX、 X在肝脏合成并需 vitK参与， 称 VitK依赖因子； 5、因子 XII启动内源性凝血，因子 III启动外源性凝 血。 6、因子 V、 VIII是凝血辅助因子，可加快反应速度 。 7、 I、 II、 、 VIII、 XIII因子血清中无。 凝血过程 1、外源性凝血途径：血管损伤后，内皮细胞表达 组织因子（ TF）并释放入血流。 TF与 F 或激活的 F a在钙离子（ IV因子 ）存在条件下，形成复合 物（ TF / F a或 TF/ F ），该复合物可激活 F 和 F 。 2、内源性凝血途径：血管损伤时，内皮下胶原暴 露，血液中的 F 与带负电荷的胶原接触而激活， 转换为 F a。 F a 再激活 F ， F a与钙离子激 活 F ， F a、 F a 及 PF3与钙离子共同形成复 合物，激活为 F a。 3、凝血共同途径：激活的 F a与钙离子 、 F a 、 PF3组成复合物，即凝血酶原酶， 它将凝血酶原（ F ）激活为凝血酶 (F a) 。 F a的功能是使纤维蛋白原转变为纤维 蛋白单体、激活血小板等。 通过上述过程，最终形成牢固的血栓 ，达到止血目的。 2. 凝血过程 the process of blood coagulation 凝血过程的三个阶段 1. X Xa 2 . 凝血酶原 凝血酶 3. 纤维蛋白原 纤维蛋白 TF VII Ca2+ VII-TF VIIa-TF Ca2+ PL X Xa Ca2+ PLVa II IIa I Ia XIII XIIIa Ca2+ CLIa XII XIIa PKKXI HK XIa Ca2+ IX IXa Ca2+ PLVIIIa 图 3-6 凝血过程示意图 外源性途径 内源性途径 凝血过程的特点 1、凝血是一个正反馈的效应； 2、需要大量的 Ca2+参与； 3、凝血是一个密切联系的连锁的酶促反应过程，逐 级放大效应 。 两种凝血途径的比较 内源性凝血 外源性凝血 始动因子 XII因子 III因子 参与因子 多 少 反应速度 慢（ 38分） 快（ 10秒） 放大效应 大 小 联 系 共同通路； 同时并存；功能交叉 止血过程止血过程 血管收缩血管收缩 血流减慢血流减慢 止血血栓止血血栓 纤溶纤溶 抗凝抗凝 内皮细胞 ET 胶原暴露胶原暴露 组织因子组织因子 (TF)vWF TM 血管损伤血管损伤 凝血凝血 黏附黏附 释放释放 血小板血小板 聚集聚集 血管再通血管再通 纤维蛋白纤维蛋白 PC 止血止血 血小板血栓血小板血栓 PF3 TXA2 FXIIa FXIa TFPI AT /肝素肝素 t-PA FXII FXIa FIXa FXa TF 凝血酶原 纤维蛋白原 第 一 阶 段 内源性 接触激活 外源性组织因子激活 凝血酶 Ca+ F PF3 纤维蛋白单体 FX a第二阶段 第三阶段 凝 血 活 酶 生 成 FXIIa FVIIa FXIIa FIXa Fxa、 F a KHK PK FXIIa HK Ca+ FV PF3 交联的纤维蛋白 凝凝 血血 瀑瀑 布布 反反 应应 抗凝血与纤维蛋白溶解机制 （一）细胞抗凝作用：体内单核吞噬细胞系统和 肝细胞对进入血流的促凝物质和被激活的凝血（抗 凝血）因子进行吞噬、清除或摄取、灭活，使它们 失去活性。 （二）体液抗凝作用： 1、抗凝血酶作用：由肝和内皮细胞合成抗凝 血酶（ AT），占体内抗凝血作用的 75%。在肝素的 介导下，主要灭活 F a及凝血酶。对其它丝氨酸 蛋白酶如 F a 、 a、 F a等亦有一定灭活作用 ，其抗凝活性与肝素密切相关。 2、蛋白 C系统：由蛋白 C （ PC） 、蛋白 S （ PS）及血栓调节蛋白（ TM）等组成。蛋 白 C、蛋白 S为维生素 K依赖性因子，在肝细 胞合成。 TM主要存在于血管内皮细胞表面 。凝血酶与内皮细胞表面的 TM以 1:1形成复 合物，裂解 PC，形成活化的 PC（ APC）， APC以 PS为辅助因子，通过灭活 F 及 F III 而发挥抗凝作用。 3、组织因子途径抑制物：由内皮细胞和肝 合成，具有抑制 TF F a 复合物和 F a 的作用。 4、肝素：为硫酸粘多糖类物质，主要由肺 或肠粘膜肥大细胞合成 。抗凝作用主要为抗 FXa及凝血酶。其抗凝机制与抗凝血酶（ AT ）密切相关。肝素与 AT结合，致 AT构型变化 ，活性中心暴露，与 Xa或凝血酶以 1:1形成 复合物，使 FXa及凝血酶（具有丝氨酸）灭 活。 低分子肝素抗 FXa作用强于肝素钠。 纤溶系统组成：纤溶酶原及其激活剂、纤 溶酶激活剂抑制物等组成。 1、 纤溶酶原（ PLG）：主要在脾、嗜酸 性粒细胞及肾等部位生成。 2、 组织型纤溶酶原激活剂（ t-PA） 3、尿激酶型纤溶酶原激活剂（ u-PA） 4、纤溶酶相关抑制物： 2-纤溶酶抑制剂 等。 纤溶酶，一种丝氨酸蛋白酶，作用于纤维 蛋白（原），使之降解为小分子多肽 A、 B、 C及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降 解产物。 1、内源性途径：与内源性凝血过程密切相 关。当 F 被激活，前激肽释放酶经 F a作 用转换为激肽释放酶，使纤溶酶原转化为纤 溶酶，启动纤溶过程。 2、外源性途径：血管内皮及组织受损时， t-PA及 u-PA释放入血流，裂解纤溶酶原，转 化为纤溶酶，启动纤溶过程。 纤溶系统激活 FXIIa FXIa FXa FVIIa TF 凝血酶原 纤维蛋白原 Ca+ FVa PF3 第 一 阶 段 第二阶段 第三阶段 内源性 外源性 凝血酶 Ca+ F aPF3 纤维蛋白单体 交联的纤维蛋白 FX a F a PS TM/F APC TFPI AT- 肝 素 凝血的三个阶段与抗凝系统凝血的三个阶段与抗凝系统 出血性疾病的分类 一、血管壁异常 （一）先天性或遗传性：血管壁或结缔组织结构 异常引起的出血性疾病，如遗传性毛细血管扩张症 ，血管壁仅由一层内皮细胞组成。 （二）获得性： 1感染 : 如败血症； 2过敏 : 如过敏性紫癜 ; 3化学物质及药物：如药物性紫癜； 4营养不良：如维生素缺乏； 5代谢及内分泌障碍： 如糖尿病； 6其他：如结缔组织病、体位性紫癜等； 血管壁异常 (血管性紫癜 ) (一 )先天性血管壁异常 遗传性毛细血管扩张症 家族性单纯性紫癜 巨大海绵状血管瘤 艾 -唐综合征 马 -凡综合征 (二 )获得性血管壁异常 1. 免疫性 过敏性紫癜 2. 非免疫性 感染性：细菌、病毒、真菌等 化学性：药物、化学毒物等 代谢性：维生素 C缺乏、老年性、长 期 服用激素 机械性：外伤、体位、压力、血管 阻塞等 其它： 肿瘤等 二、血小板异常 （一）血小板量异常 1、血小板数量减少： （ 1）血小板生成减少：如 AA、 AL放化疗后骨髓 受抑制。 （ 2）血小板破坏：如原发性血小板减少性紫癜（ ITP）。 （ 3）血小板消耗过多：如 DIC。 （ 4）血小板分部异常：脾亢。 2、血小板数量增多： （ 1）原发性出血性血小板 增多症；（ 2）继发性：如脾切除后 。 （二）血小板功能缺陷 1遗传性或先天性 ：往往只有血小板的某一功 能缺陷。 如巨大血小板综合征，缺乏血小板膜糖蛋白 ，引起血小板粘附功能障碍。 血小板无力症，缺乏血小板膜糖蛋白 b a，引起血小板聚集功能障碍。贮存池病，致密 颗粒缺乏，引起血小板释放功能障碍。 2获得性：往往是血小板多种功能障碍，见于尿 毒症、骨髓增生综合征、异常球蛋白血症，肝病及 药物影响等。 血小板数量及质量异常 (二 )血小板功能异常 1. 先天性 粘附功能异常：巨大血小板病 聚集功能异常：血小板无力症 释放功能异常：灰色血小板综合征、各种贮存池病 2. 获得性 药物 尿毒症 肝脏疾病 异常球蛋白血症 凝血异常 （一）先天性或遗传性： 1、血友病 A、 B及遗传性 FXI缺乏症 。 2、遗传性凝血酶原、 FV、 V 、 X缺乏症 ，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性 FXIII缺乏及减少症。 （二）获得性：见于肝病、维生素 K缺乏、 尿毒症性凝血异常等。 抗凝及纤维蛋白溶解异常 主要为获得性疾病如；肝素过量、香 豆素类药物过量及敌鼠钠中毒，抗因子 、 IX抗体形成、蛇咬伤，溶栓药物过 量等。 复合性止血机制异常 先天性或遗传性：血管性血友病； 获得性： DIC。 凝血障碍引起的出血举例凝血障碍引起的出血举例 (FXI缺乏症缺乏症 ) 低凝血酶原血症低凝血酶原血症 异常凝血酶原血症异常凝血酶原血症 (血友病血友病 B) (血友病血友病 A) FVII缺乏症缺乏症 (FX缺乏症缺乏症 ) (FV缺乏症缺乏症 ) 纤维蛋白原缺乏症 低纤维蛋白原血症 异常纤维蛋白原血症 (FXIII缺乏症缺乏症 ) XII XIaXI XIIa IX IXa VIII VIIIa 组织损伤组织损伤 TFVII/TF VIIa/TF Xa XX 凝血酶原凝血酶原 V 凝血酶凝血酶 Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIII XIIIa 交联的纤维蛋白交联的纤维蛋白 F IX缺乏症缺乏症 出血性疾病的诊断 一、病史 ： （一）出血特征：包括年龄、部位、持续时间 、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血。 以 皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或 血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以 深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因 子缺乏。此外，前二者往往于外伤后可即刻出血， 持续时间短；后者发生缓慢，持续时间长。 （二）出血诱因 ：是否自发性，与手 术、创伤、及药物等关系。 （三）家族史 因遗传性出血疾病常有 一定遗传方式，应询问祖父母，父母及 兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有无类似 病史及出血史。 （四）基础疾病 如肝病、肾病、糖尿病、免疫病及 某些特殊严重感染等。 （五）其他 饮食、营养状况等。 二、体格检查 ： （一）出血体征：出血部位、范围，有无 深部血肿等。 (二 )相关疾病体征：贫血，肝、脾、淋巴 结肿大，黄疸、腹水等，关节畸形、皮肤异 常扩张的毛细血管团等。 （三）一般体征：如呼吸、心率等。 项 目 血管性 血小板性 凝血障碍 性 别 女性多 见 女性多 见 80-90男性 家族史 较 少 见 罕 见 多 见 出生后 脐带 出血 罕 见 罕 见 常 见 紫癜 常 见 多 见 罕 见 瘀斑 罕 见 多 见 可 见 血 肿 罕 见 罕 见 常 见 关 节 腔出血 罕 见 罕 见 多 见 内 脏 出血 偶 见 少 见 常 见 眼底出血 罕 见 常 见 少 见 月 经过 多 少 见 多 见 少 见 外 伤 后渗血 少 见 可 见 多 见 出血性疾病：诊断出血性疾病：诊断 多见多见 常见可见少见偶见罕见常见可见少见偶见罕见 三、实验室检查： 反映血管功能 毛细血管脆性试验 血管脆性、通透性 出血时间（ BT） 血管收缩，内皮与血小板相互作用 毛细血管镜 毛细血管襻形态、数量、结 构，血流状态 vWF、 ET、 TM 内窥镜 局部血管及血流状态 病理活检 血管及周围组织的结构 反映血小板数量和功能的试验 血小板计数 血小板数量 毛细血管脆性试验 血小板数量和功能 出血时间 血小板数量和功能 血块收缩试验 血小板数量和功能 血涂片 血小板形态 骨髓涂片 血小板生成 血小板粘附 粘附功能 血小板聚集 聚集功能 反映凝血因子含量和功能的试验 凝血时间 (CT) 凝血功能初筛 活化的部分凝血活酶时间 (APTT) 内源性凝血功能 凝血酶原时间 (PT) 外源性凝血功能 凝血酶原消耗时间（ PCT） 内源性凝血功能及 PF3 凝血酶时间 凝血第三阶段（ fib） 凝血因子抗原和活性 各凝血因子含量和功能 四、诊断步骤 按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难 、先普通后特殊的原则，逐步深入进行程序性诊断 。 1、判断是否为出血性疾病。 2、大致区分血管性、血小板异常或凝血障碍或 其他疾病。 3、通过病史、家系及特殊检查，初步判断为先 天性、遗传性或获得性。 出血性疾病的诊断：分类出血性疾病的诊断：分类 正常正常 ； 升高或延长升高或延长 ； 降低或减少降低或减少 PLT APTT PT Fi