疾病诊断试验研究ppt课件

疾病诊断试验研究疾病诊断试验研究 1 提提 纲纲 一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计 二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标 三、诊断指标及其标准的确定方法三、诊断指标及其标准的确定方法 四、提高诊断质量的方法四、提高诊断质量的方法 五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准 2 一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计 （一）选择研究对象（一）选择研究对象 （二）估计样本含量（二）估计样本含量 （三）确定标准诊断方法（三）确定标准诊断方法 3 （一）选择研究对象（一）选择研究对象 为了保证研究对象具有较强的为了保证研究对象具有较强的 代表性代表性 ，选择，选择 研究对象应把握以下要点。研究对象应把握以下要点。 1 病例组应当包括该病的各种不同临床类病例组应当包括该病的各种不同临床类 型型 ：轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典：轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典 型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等。型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等。 2对照组应选自确实无该病的其他病例，对照组应选自确实无该病的其他病例， 并且应包括并且应包括 易与该病相混淆的其他疾病易与该病相混淆的其他疾病 ，一般不，一般不 能只选正常人做对照。能只选正常人做对照。 3病例组、对照组均应是同期进入研究的病例组、对照组均应是同期进入研究的 连续样本或者是按比例抽样样本，而不能由研究连续样本或者是按比例抽样样本，而不能由研究 者随意选择。者随意选择。 4 （二）估计样本含量（二）估计样本含量 诊断试验的样本含量取决于对试验诊断试验的样本含量取决于对试验 灵敏度、特异灵敏度、特异 度、显著性水平和容许误差度、显著性水平和容许误差 的要求。的要求。 式中式中 n为所需样本含量，为所需样本含量， u为正态分布中累积概率为为正态分布中累积概率为 /2时的时的 u值，值， d为容许误差，一般取值范围是为容许误差，一般取值范围是 0.05 0.10 ， p为灵敏度或特异度，一般以为灵敏度或特异度，一般以 灵敏度估计病例组灵敏度估计病例组 样本量样本量 ，以，以 特异度估计对照组特异度估计对照组 样本量。样本量。 5 （三）确定标准诊断方法（三）确定标准诊断方法 要建立并评价新诊断方法，就必须与标准诊断方法比较。要建立并评价新诊断方法，就必须与标准诊断方法比较。 所谓标准诊断方法也称之为所谓标准诊断方法也称之为 “金标准金标准 ”。 所谓金标准是指当前为临床医学界公认的最客观、最真实所谓金标准是指当前为临床医学界公认的最客观、最真实 、最可靠的疾病诊断标准。常用的金标准。、最可靠的疾病诊断标准。常用的金标准。 病理学诊断（组织活检或尸体解剖）；病理学诊断（组织活检或尸体解剖）； 外科手术发现；外科手术发现； 特殊的影像诊断（如冠状动脉造影诊断冠心病）；特殊的影像诊断（如冠状动脉造影诊断冠心病）； 病原学诊断；病原学诊断； 临床综合诊断；临床综合诊断； 长期随访获得的肯定诊断。长期随访获得的肯定诊断。 6 二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标 （一）真实性（一）真实性 （二）可靠性（二）可靠性 （三）预测值（三）预测值 （四）似然比（四）似然比 （五）受试者工作特性曲线（五）受试者工作特性曲线 7 （一）真实性（一）真实性 1定义定义 2评价方法与指标评价方法与指标 3影响因素影响因素 8 1定义定义 诊断试验测量值与实际值的符合程度称为诊断试验测量值与实际值的符合程度称为 真实性（真实性（ validity）。）。 9 2评价方法与指标评价方法与指标 要评价一个新的诊断试验，必须选定一个金标准要评价一个新的诊断试验，必须选定一个金标准 。两种方法同步进行，再将所得数据整理成以下。两种方法同步进行，再将所得数据整理成以下 四格表。四格表。 评价真实性的常用指标包括灵敏度、特异度、误评价真实性的常用指标包括灵敏度、特异度、误 诊率、漏诊率和正确诊断指数等。诊率、漏诊率和正确诊断指数等。 10 11 例例 1 以收缩压以收缩压 160mmHg为诊断标准，检查为诊断标准，检查 10000人发现人发现 阳性病人阳性病人 25人，阴性（人，阴性（ 0.6表示数据基本可靠，表示数据基本可靠， t0.8表示数据可表示数据可 靠性较好。靠性较好。 19 3影响因素影响因素 （ 1）所使用的仪器、药品和试剂的变异；）所使用的仪器、药品和试剂的变异； （ 2）调查对象的生物学变异；）调查对象的生物学变异； （ 3）观察者的测量变异，包括：）观察者的测量变异，包括： 不同观察者间的变异不同观察者间的变异 （ inter-individual variability） 观察者本身的变异观察者本身的变异 （ intra-individual variability） 20 （三）预测值（三）预测值 1定义定义 2评价方法与指标评价方法与指标 3影响因素影响因素 21 1定义定义 预测值预测值 (predictive value) 是指在是指在 已知试验结果的已知试验结果的 条件条件 下，表明有或无该病的概率，又称预告值、下，表明有或无该病的概率，又称预告值、 诊断价值。诊断价值。 阳性预测值阳性预测值 (positive predictive value)指试验指试验 阳性者中患该病者的可能性。阳性者中患该病者的可能性。 阴性预测值阴性预测值 (negative predictive value)指试指试 验阴性者中真正为非患者的可能性。验阴性者中真正为非患者的可能性。 22 2.评价方法与指标评价方法与指标 (1)阳性预测值：指阳性预测值：指 真阳性数占阳性数的百分比真阳性数占阳性数的百分比 。它说明。它说明 被试人如为阳性时患该病的可能性有多大。被试人如为阳性时患该病的可能性有多大。 阳性预测值阳性预测值 a/（ a+b） 100% 阳性预测值阳性预测值 =患病率患病率 灵敏度灵敏度 /患病率患病率 灵敏度（灵敏度（ 1 患病率）（患病率）（ 1特异度）特异度） (2)阴性预测值：指阴性预测值：指 真阴性数占阴性数的百分比真阴性数占阴性数的百分比 。它说明。它说明 阴性时未患该病的可能性有多大。阴性时未患该病的可能性有多大。 阴性预测值阴性预测值 d/（ b+d） 100% 阴性预测值（阴性预测值（ 1-现患病）现患病） 特异度特异度 /（ 1-现患率）现患率） 特异度特异度 +（ 1-灵敏度）灵敏度） 现患率现患率 23 3影响因素影响因素 （ 1）灵敏度与特异度）灵敏度与特异度 当患病率稳定时，若试验的灵敏度越高，则当患病率稳定时，若试验的灵敏度越高，则 阴性预测值越高；若试验的特异度越高，则阳性阴性预测值越高；若试验的特异度越高，则阳性 预测值越高。预测值越高。 （ 2）患病率）患病率 当灵敏度与特异度稳定时，若患病率越高则当灵敏度与特异度稳定时，若患病率越高则 阳性预测值越大；若患病率越低阴性预测值越高阳性预测值越大；若患病率越低阴性预测值越高 。 24 （四）似然比（四）似然比 1定义定义 2评价方法与指标评价方法与指标 3影响因素影响因素 25 1定义定义 有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这 一概率的比值，称之为似然比（一概率的比值，称之为似然比（ likelihood ratio， LR）。似然比可以）。似然比可以 全面反映诊断试验的诊断价值全面反映诊断试验的诊断价值 。 26 2评价方法与指标评价方法与指标 阳性似然比：指灵敏度与误诊率之比。阳性似然比：指灵敏度与误诊率之比。 阳性似然比灵敏度阳性似然比灵敏度 /误诊率灵敏度误诊率灵敏度 /（ 1特异度）特异度） 阳性似然比愈大，提示阳性结果的正确率愈阳性似然比愈大，提示阳性结果的正确率愈 高。高。 阴性似然比：指漏诊率与特异度之比。阴性似然比：指漏诊率与特异度之比。 阴性似然比漏诊率阴性似然比漏诊率 /特异度（特异度（ 1-灵敏度）灵敏度） /特异度特异度 阴性似然比愈小，提示阴性结果的正确率愈阴性似然比愈小，提示阴性结果的正确率愈 高。高。 27 3影响因素影响因素 似然比非常稳定，不受诊断试验诊断标准（临界似然比非常稳定，不受诊断试验诊断标准（临界 值）变化的影响，亦不受患病率影响值）变化的影响，亦不受患病率影响 。 28 （五）受试者工作特性曲线（五）受试者工作特性曲线 受试者工作特性曲线是以受试者工作特性曲线是以 取不同阳性判断标准时取不同阳性判断标准时 的的 灵敏度灵敏度 为纵坐标，为纵坐标， 误诊率误诊率 为横坐标绘制所得的曲线。它表示灵敏为横坐标绘制所得的曲线。它表示灵敏 度与特异度之间的相互关系。度与特异度之间的相互关系。 ROC曲线常被用来曲线常被用来 决定最佳临界点决定最佳临界点 。但仅通过一两次试验。但仅通过一两次试验 ，要想找到灵敏度和特异度都好的最佳临界点是不可能的，要想找到灵敏度和特异度都好的最佳临界点是不可能的 。 若在若在 患病率接近患病率接近 50%时，最接近时，最接近 左上角左上角 的那一点，可的那一点，可 定为最佳临界点，如图定为最佳临界点，如图 1中的箭号所指处，即灵敏度为中的箭号所指处，即灵敏度为 80%，特异度为，特异度为 84%处，其处，其 误诊率和漏诊率之和最小误诊率和漏诊率之和最小 。 若在患病率极低或很高时，其最佳临界点可不在最接若在患病率极低或很高时，其最佳临界点可不在最接 近左上角的那一点。近左上角的那一点。 ROC曲线还可以用来比较两种或两种以上诊断试验的诊断曲线还可以用来比较两种或两种以上诊断试验的诊断 价值，从而帮助医生对选择最佳诊断试验。价值，从而帮助医生对选择最佳诊断试验。 29 0 20 40 60 80 100 1 特异度（ %） 图 1 诊断糖尿病中血糖测定的 ROC曲线 灵 敏 度 （ %） 30 三、诊断指标及其标准的确定方法三、诊断指标及其标准的确定方法 （一）诊断指标（一）诊断指标 （二）诊断标准（二）诊断标准 31 （一）诊断指标（一）诊断指标 1客观指标客观指标 能用客观仪器测定，很少依赖诊断能用客观仪器测定，很少依赖诊断 者及被诊断者的主观意识，如体温、血红蛋白等者及被诊断者的主观意识，如体温、血红蛋白等 。 2主观指标主观指标 完全根据被诊断者的主观感觉，如完全根据被诊断者的主观感觉，如 疼痛、愉快等。疼痛、愉快等。 3半主观指标半主观指标 根据诊断者的主观感知判断，如根据诊断者的主观感知判断，如 肿物的硬度、中医切脉等。肿物的硬度、中医切脉等。 以上以上 3类指标以客观指标质量最好，以主观指类指标以客观指标质量最好，以主观指 标质量最差，在进行诊断时，应该尽可能选择客标质量最差，在进行诊断时，应该尽可能选择客 观指标。观指标。 32 （二）（二） 诊断标准诊断标准 1确定标准时应遵循的原则确定标准时应遵循的原则 鉴别诊断试验的繁简程度；鉴别诊断试验的繁简程度； 漏掉一个可能病例的后果是否严重，早诊漏掉一个可能病例的后果是否严重，早诊 断疗效佳取高灵敏度，反之取高特异度；断疗效佳取高灵敏度，反之取高特异度； 隔一定间隔期后再一次检查的可能性；隔一定间隔期后再一次检查的可能性； 该病的患病率：患病率高时诊断标准要该病的患病率：患病率高时诊断标准要 放放 宽宽 ，以减少假阴性；患病率低时诊断标准要，以减少假阴性；患病率低时诊断标准要 严格严格 ，以减少假阳性。，以减少假阳性。 一旦选定了标准，就必须严格执行，不允许随意一旦选定了标准，就必须严格执行，不允许随意 更改。更改。 33 2确定诊断标准的方法确定诊断标准的方法 将普通作为正常将普通作为正常 1）百分位数法：将被测量者的测量数值由小到大排列，）百分位数法：将被测量者的测量数值由小到大排列， 并从小到大累积计数次序。若采用双侧检验，则从第并从小到大累积计数次序。若采用双侧检验，则从第 2.5 百分位数到第百分位数到第 97.5百分位数为正常范围；若采用单侧检验百分位数为正常范围；若采用单侧检验 ，数值过小为异常时则正常下限取第，数值过小为异常时则正常下限取第 5百分位数，数值过百分位数，数值过 大为异常时则正常上限取第大为异常时则正常上限取第 95百分位数。此方法适用于两百分位数。此方法适用于两 种类型的数据。种类型的数据。 数值呈偏态分布；数值呈偏态分布； 不能确定分布型数不能确定分布型数 据据 。 2）平均值加减标准差法：通常以平均值之上或之下）平均值加减标准差法：通常以平均值之上或之下 2个标个标 准差作为截断值。在正态分布的数据，平均值准差作为截断值。在正态分布的数据，平均值 2个标准个标准 差（差（ 2S）包括了）包括了 95的数据。若资料呈正态分布，则在的数据。若资料呈正态分布，则在 分布的两侧各有分布的两侧各有 2.5%的人被确定为异常；若资料不呈正的人被确定为异常；若资料不呈正 态分布，则应对数据作对数转换成正态分布后再估计参考态分布，则应对数据作对数转换成正态分布后再估计参考 值范围。值范围。 34 异常与疾病相联系异常与疾病相联系 绘制受试者工作特性曲线（绘制受试者工作特性曲线（ receiver operator characteristic， ROC），取其左上角拐弯处之点），取其左上角拐弯处之点 作截断值。作截断值。 取取 正确诊断指数（正确诊断指数（ Youdens index）最大时）最大时 的测的测 量值作为截断值。量值作为截断值。 35 按可治疗界值划分按可治疗界值划分 按研究者的意愿规定的数值作为标准或人为决定按研究者的意愿规定的数值作为标准或人为决定 。如根据在什么标准时进行治疗可以利大于弊。如根据在什么标准时进行治疗可以利大于弊。 此时既要考虑并发症发生率、病死率，又要考虑此时既要考虑并发症发生率、病死率，又要考虑 费用、效益等。费用、效益等。 36 四、提高诊断质量的方法四、提高诊断质量的方法 提高诊断质量就是提高诊断指标质量、提高诊提高诊断质量就是提高诊断指标质量、提高诊 断方法的质量与可靠性。可从以下几个方面加以考断方法的质量与可靠性。可从以下几个方面加以考 虑。虑。 1尽量选用客观指标。尽量选用客观指标。 2选择正确而合适的指标，对计量指标则应考虑合选择正确而合适的指标，对计量指标则应考虑合 适的分界值，使其有尽可能高的灵敏度和特异性。适的分界值，使其有尽可能高的灵敏度和特异性。 3对指标的测量，要把方法及可能影响结果的步骤对指标的测量，要把方法及可能影响结果的步骤 及条件都进行标化。及条件都进行标化。 37 4联合试验联合试验 并联试验：这是并联试验：这是 1种同时做几项诊断试验，其中有任何种同时做几项诊断试验，其中有任何 一项阳性，即可诊断为患病。如乳腺癌筛检，可先用触诊一项阳性，即可诊断为患病。如乳腺癌筛检，可先用触诊 检查，再用乳房检查，再用乳房 X线摄片检查，两种方法有一种阳性即可线摄片检查，两种方法有一种阳性即可 诊断乳腺癌。诊断乳腺癌。 并联提高了灵敏度，可减少漏诊率，但却增并联提高了灵敏度，可减少漏诊率，但却增 高了误诊率。高了误诊率。 联合灵敏度（并联）联合灵敏度（并联） A灵敏度灵敏度 （ 1-A灵敏度）灵敏度） B灵敏度灵敏度 联合特异度（并联）联合特异度（并联） =A特异度特异度 B特异度特异度 临床工作中遇到以下情况，可以用并联方法。临床工作中遇到以下情况，可以用并联方法。 1） 必须迅速作出诊断；必须迅速作出诊断； 2）目前尚无）目前尚无 1种灵敏度很高的试验；种灵敏度很高的试验； 3）灵敏度高的试验费用昂贵且安全性差；）灵敏度高的试验费用昂贵且安全性差； 4）漏掉）漏掉 1个病人时后果严重时个病人时后果严重时 。 38 串联试验串联试验 这是一种依次进行的几项试验，是否做下一个试验要这是一种依次进行的几项试验，是否做下一个试验要 根据上一个试验结果来决定，在一系列多项试验中，每根据上一个试验结果来决定，在一系列多项试验中，每 1 次试验均为阳性，最后才判为阳性。如梅毒的诊断，首先次试验均为阳性，最后才判为阳性。如梅毒的诊断，首先 有梅毒快速血浆反应素（有梅毒快速血浆反应素（ RPR）试验，然后将所有阳性者）试验，然后将所有阳性者 再用荧光密螺旋体抗体吸收（再用荧光密螺旋体抗体吸收（ FTA-ABS）试验。）试验。 串联提高串联提高 了特异度，可以减少误诊率，但却增高了漏诊率了特异度，可以减少误诊率，但却增高了漏诊率 。 联合灵敏度（串联）联合灵敏度（串联） A灵敏度灵敏度 B灵敏度灵敏度 联合特异度（串联）联合特异度（串联） A特异度特异度 （ A特异度）特异度） B特异度特异度 临床工作中遇到以下情况，可以用串联方法。临床工作中遇到以下情况，可以用串联方法。 1） 不必迅速作出诊断；不必迅速作出诊断； 2）目前对该病的几种诊断方法特异度不太高；）目前对该病的几种诊断方法特异度不太高； 3）必须做某些昂贵或不安全的试验；）必须做某些昂贵或不安全的试验； 4）当误诊一例带来许多麻烦或不必要经济损失时。）当误诊一例带来许多麻烦或不必要经济损失时。 39 复合试验复合试验 并联、串联诊断指标进行合理组合再用于诊断。并联、串联诊断指标进行合理组合再用于诊断。 根据指标的性质与质量的高低，将指标有串联有根据指标的性质与质量的高低，将指标有串联有 并联结合起来应用，以达到较好的结果。比如有并联结合起来应用，以达到较好的结果。比如有 三项指标，可定为有两项阳性判断为阳性，或第三项指标，可定为有两项阳性判断为阳性，或第 一项阳性再加上任何一项阳性可判断为阳性，否一项阳性再加上任何一项阳性可判断为阳性，否 则诊断为阴性。则诊断为阴性。 40 5建立专科门诊。建立专科门诊。 6转诊和会诊。转诊和会诊。 7高危人群或有特殊临床表现人群。高危人群或有特殊临床表现人群。 41 五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准 1. 是否与金标准进行同步独立盲法比较；是否与金标准进行同步独立盲法比较； 2. 研究对象的来源与构成情况是否清楚；研究对象的来源与构成情况是否清楚； 3. 样本含量是否足够；样本含量是否足够； 4. 对对 “正常正常 ”值的定义是否准确、合理；值的定义是否准确、合理； 5. 诊断试验的评价指标是否合适；诊断试验的评价指标是否合适； 6. 诊断试验的可靠性高低；诊断试验的可靠性高低； 7. 作为整组诊断试验的组成部分的试验应检测其作为整组诊断试验的组成部分的试验应检测其 贡献率；贡献率； 8. 是否详细介绍具体方法与注意事项；是否详细介绍具体方法与注意事项； 9. 是否进行效用分析与适用性分析。是否进行效用分析与适用性分析。 42 1. 是否与金标准进行是否与金标准进行 同步同步 独立盲法比较独立盲法比较 判断诊断试验真实性的最好方法，是将所判断诊断试验真实性的最好方法，是将所 考核的诊断试验结果与考核的诊断试验结果与 “真实真实 ”情况情况 (“金标准金标准 ”)进行比较。进行比较。 待评价诊断试验或指标应与金标准同步盲待评价诊断试验或指标应与金标准同步盲 法（独立）测量与判断。法（独立）测量与判断。 阅读诊断研究文献时，阅读诊断研究文献时， 首先要检查文章的首先要检查文章的 作者是否对每一位被研究对象在进行所考作者是否对每一位被研究对象在进行所考 核的诊断试验时，都采用了合适的金标准核的诊断试验时，都采用了合适的金标准 ，并独立判定结果。，并独立判定结果。 43 2. 研究对象的来源与构成情况是否清楚研究对象的来源与构成情况是否清楚 研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患 病率）差别很大，从而影响试验结果对疾病的病率）差别很大，从而影响试验结果对疾病的 预测值。预测值。 病例组是否包括该病的各种不同临床类型病人病例组是否包括该病的各种不同临床类型病人 （轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典（轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典 型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等）型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等） 。 对照组是否包括了确实无该病的其他病例，并对照组是否包括了确实无该病的其他病例，并 且应包括易与该病相混淆的其他疾病病人。且应包括易与该病相混淆的其他疾病病人。 44 3.样本含量是否足够样本含量是否足够 除按公式计算外，根据经验与大家默认的要求，除按公式计算外，根据经验与大家默认的要求， 每组样本应每组样本应 不少于不少于 30例例 。 45 4.对对 “正常正常 ”值的定义是否准确、合理值的定义是否准确、合理 对对 “正常值正常值 ”的定义直接影响诊断试验的敏感度、的定义直接影响诊断试验的敏感度、 特异度等指标和新诊断实验本身的真实性及其特异度等指标和新诊断实验本身的真实性及其 应用价值，正常值和诊断阈值的确定是否合理应用价值，正常值和诊断阈值的确定是否合理 和可靠。和可靠。 46 5.诊断试验的评价指标是否合适诊断试验的评价指标是否合适 诊断试验的评价指标应采用诊断试验的评价指标应采用 真实性真实性 （灵敏度、（灵敏度、 特异度、误诊率、漏诊率、正确诊断指数）、特异度、误诊率、漏诊率、正确诊断指数）、 似然比似然比