抗组胺药物在儿童过敏性PPT课件

抗组胺药物在儿童过敏性抗组胺药物在儿童过敏性 疾病的应用疾病的应用 1 环境因素 多基因遗传 过敏性疾病发病率持续上升 12亿人中 2.5亿人 (22%)罹患 IgE介导的 过敏性疾病 原因尚不清楚 ? 过敏性疾病 全球关注的公共卫生问题 2 健康报 卫生部十一五支撑项目 过敏性疾病的早期诊断与防治 3 n 特应质：受环境中过敏原刺激后机体能产生特异 性 IgE，即对某种特定的过敏原过敏，通过皮肤点刺和 血清过敏原检查可以测定特异性 IgE水平 n 过敏性疾病：出现相应的过敏症状与体征，如湿 疹出现的皮疹，哮喘出现时气道过敏的症状与体征 n 大多数过敏性疾病的患儿具有特应质，相反具有特应 质体质的儿童不一定患有发生过敏性疾病 特应质（ atopy)与过敏性疾病 (allergic disease) 4 儿童常见的过敏性疾病 n 湿疹 n 支气管哮喘 n 变应性鼻炎、结膜炎 n 过敏反应 5 n 皮肤点刺试验 （ SPT）：任何年龄的儿童都可以做 皮肤点刺试验。服用抗组胺药物会干扰结果，激 素和 激动剂不会干扰皮肤点刺试验。 n 放射性过敏原检测 (RAST)： RAST主要测定血清特 异性 IgE抗体水平，提供和皮肤点刺试验相似的信 息。特异性和敏感性比皮肤点刺试验低，但结果更 可靠并且服用抗组胺药物不会干扰结果。 过敏原实验室检查 6 这些检查能回答 “过敏患儿是否存在对某种过敏原的特异性 IgE？ ”， 而并不能回答 “是这种过敏原引起患儿的过敏症状？ ” 要回答第二个问题，必须要结合临床病史，通过避免接触过敏原或 过敏原激发试验， SPT和 RAST阴性通常可排除 IgE介导的过敏反应。 过敏原检查的临床意义 7 Identify high risk population Manipulate environment Primary prevention Secondary prevention Now Family history of allergy In future Biomarker Genes Now Reduced exposure to food allergens Being investigated Vaccination Probiotics Combined approaches Prevention of: n Atopic dermatitis n Food allergy n Allergic sensitization n ?Asthma n ?Allergic rhinitis Reduced prevalence n Reduced exposure to allergens and pollutants n Allergen specific immunotherapy n Drugs Reduced morbidityModified from Syed Hasan Arshad 2005 过敏性疾病预防 8 过敏性疾病治疗干预点 APC Th2 B cell Mast cell Ec Allergen-specific immunotherapy Anti-cytokine therapies Anti-IgE therapies IL-5 Allergen Lymphocyte IL-4 IL-13 IgE Pharmacotherapy Mediator release (histamines, leukotrienes, IL-3, IL-4, IL-5) Allergen avoidence 9 过敏性疾病治疗干预点 APC Th2 B cell Mast cell Ec Allergen-specific immunotherapy Anti-cytokine therapies Anti-IgE therapies IL-5 Allergen Lymphocyte IL-4 IL-13 IgE Pharmacotherapy Mediator release (histamines, leukotrienes, IL-3, IL-4, IL-5) Allergen avoidence 10 11 组胺（ histamine） 是由 L-组胺酸经组胺脱羧酶脱羧 而产生 的一种小分子量生物活性物质，广泛分布于人体各部分组 织 在过敏性炎症反应中，组胺主要来源于表达高亲和力 IgE受 体（ FcRI ）的细胞如 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 组组 胺胺 12 组胺受体组胺受体 4种组胺受体： H1、 H2、 H3、 H4受体均为 G蛋白耦联受体家族成员 13 n 组胺主要是通过结合组胺主要是通过结合 H1-受体产生，引起毛细血管扩张和血管通透性受体产生，引起毛细血管扩张和血管通透性 增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加、瘙痒等。增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加、瘙痒等。 n 组胺能使炎症细胞产生细胞因子、增加黏附分子和组胺能使炎症细胞产生细胞因子、增加黏附分子和 MHCII类抗原的表类抗原的表 达，参与达，参与 I型变态反应迟发相的形成。型变态反应迟发相的形成。 n 组胺借组胺借 H1、 H2、 H3、 H4受体在过敏性炎症反应中发挥多种免疫调节功受体在过敏性炎症反应中发挥多种免疫调节功 能，包括促进树突状细胞成熟、调节能，包括促进树突状细胞成熟、调节 Th1/Th2平衡、诱导平衡、诱导 Th1细胞增殖细胞增殖 和和 IFN- 产生，以及促进人巨噬细胞释放炎症因子和溶酶体酶等。产生，以及促进人巨噬细胞释放炎症因子和溶酶体酶等。 组胺在过敏性疾病发病中的作用组胺在过敏性疾病发病中的作用 14 1970 2000+1990s1980s 氯雷他定 1987 西替利嗪 1987 地氯雷他定 左西替利 依巴斯汀 1992 非索非那定 1995 安他乐 苯海拉明 氯苯那敏 特非那定 1979 新型药物新型药物 第二代第二代 第一代第一代 全身抗组胺药发展历史 15 理想的抗组胺药 选择性 H1受体阻断 ,高受体亲和力 附加的抗过敏作用 (抗炎作用 ) 没有临床相关药物 /食物 /肠内转运蛋白相互作用 与 P4503A（ CYP3A）无相互作用 (不通过肝脏代谢 ) 无中枢神经系统副反应 :镇静作用 没有与疾病有关的毒性反应 无心脏不良反应 EAACI, ARIA药理学标准 16 抗组胺药的分类抗组胺药的分类 n 根据化学结构：根据化学结构： 乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类及吩乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类及吩 噻嗪类共六大类噻嗪类共六大类 n 根据其对中枢神经系统的作用：根据其对中枢神经系统的作用： 第第 1代抗组胺药代抗组胺药 第第 2代抗组胺药代抗组胺药 “新型抗组胺药新型抗组胺药 ” 17 第第 1代抗组胺药代抗组胺药 n 传统抗组胺药或镇静类抗组胺药传统抗组胺药或镇静类抗组胺药 n 多为亲脂性的小分子化合物多为亲脂性的小分子化合物 n 易透过血脑屏障作用于中枢易透过血脑屏障作用于中枢 H1-受体而产生明显的镇静作受体而产生明显的镇静作 用用 n 23小时起效小时起效 n 其代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、其代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、 异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等 18 第第 2代抗组胺药代抗组胺药 n 非镇静类抗组胺药非镇静类抗组胺药 n 由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第 1代明显减弱代明显减弱 或消失或消失 n 起效快：起效快： 1小时以内起效小时以内起效 n 代表性药物代表性药物 氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等 。 19 “新型抗组胺药新型抗组胺药 ”/改良第二代抗组胺药改良第二代抗组胺药 n 此类药物多为第此类药物多为第 2代抗组胺药的活性代谢产物代抗组胺药的活性代谢产物 n 主要体现为中枢镇静作用进一步减弱，服药量减少，但疗效是近似的主要体现为中枢镇静作用进一步减弱，服药量减少，但疗效是近似的 n 代表性药物：地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等代表性药物：地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等 n 这类药物的价格往往过于高昂，其药物经济学评价可能并不乐观这类药物的价格往往过于高昂，其药物经济学评价可能并不乐观 Oral H1-antihistamines. H1-blockers or H1-antihistamines are medications that block histamine at the H1-receptor level (neutral antagonists or inverse agonists;1538). Some also possess additional antiallergic properties(1539). Over the past 20 years, pharmacologic researchhas produced compounds with a minimal sedative effect and impairment: the so-called second-generation H1- antihistamines,as opposed to the first-generation H1-antihistamines(1539). The term third- generation should bereserved for an H1-antihistamine with novel properties (1540). No drug has met these properties to date. 上文摘自年 ARIA第页倒数第行，由上可见，当前没有一种药物可以称为 第代抗组胺药 . 20 药物名称药物名称 已报道的嗜睡已报道的嗜睡 比安慰剂多见比安慰剂多见 潜在性药物间潜在性药物间 相互作用相互作用 潜在性与食物潜在性与食物 相互作用相互作用 地氯雷他定地氯雷他定 No No No 左西替利嗪左西替利嗪 Yes No No 非索非那定非索非那定 No Yes Yes 氯雷他定氯雷他定 No Yes No 西替利嗪西替利嗪 Yes No No 依巴斯汀依巴斯汀 Yes Yes No 咪唑斯汀咪唑斯汀 Yes Yes No 第第 2代与新型抗组胺药的药理学特性总结代与新型抗组胺药的药理学特性总结 *地 氯 雷他定等新型抗 组 胺 药对 于 12岁 以下的儿童的安全性和有效性并未得到 验证 21 抗组胺药物在儿童过敏性疾病中的应用抗组胺药物在儿童过敏性疾病中的应用 大量多中心、随机双盲及安慰剂对照的临床研究证明大量多中心、随机双盲及安慰剂对照的临床研究证明 : 1. 第第 2代抗组胺药在治疗儿童常见过敏性疾病、缓解临床症状方面具代抗组胺药在治疗儿童常见过敏性疾病、缓解临床症状方面具 有确切的效果有确切的效果 2. 安全性优于第安全性优于第 1代抗组胺药代抗组胺药 22 变应性鼻炎变应性鼻炎 n ARIA（变应性鼻炎及其对哮喘的影响）（变应性鼻炎及其对哮喘的影响） 2008 n 口服第二代抗组胺药物口服第二代抗组胺药物 2-4周周 n 西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效缓西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效缓 解不同年龄段过敏性鼻炎患儿鼻痒、打喷嚏和鼻溢症状，并改善患儿解不同年龄段过敏性鼻炎患儿鼻痒、打喷嚏和鼻溢症状，并改善患儿 生活质量生活质量 抗组胺药贯穿 AR治疗的始终 23 变应性鼻炎治疗的循证推荐意见变应性鼻炎治疗的循证推荐意见 (2008) - 治疗治疗 季节性季节性 常年性常年性 成人成人 儿童儿童 成人成人 儿童儿童 - 口服抗组胺药口服抗组胺药 A A A A 局部抗组胺药局部抗组胺药 A A A A 鼻内糖皮质激素鼻内糖皮质激素 A A A A 鼻内色酮类鼻内色酮类 A A A 抗白三烯类抗白三烯类 A 皮下皮下 SIT A A 舌下舌下 SIT A A A 鼻内鼻内 SIT A A A 脱离变应原环境脱离变应原环境 D D D D - 呼吸道变应性炎症 (AR与哮喘 )的控制策略 根据病情轻重程度进行选择性根据病情轻重程度进行选择性 ,阶段性治疗阶段性治疗 24 支气管哮喘的防治支气管哮喘的防治 n 在哮喘发作或吸入性抗原刺激以后，患者血清组胺水平升在哮喘发作或吸入性抗原刺激以后，患者血清组胺水平升 高并同时伴有气道速发和迟发相反应发生高并同时伴有气道速发和迟发相反应发生 n 绝大多数哮喘患者有鼻炎绝大多数哮喘患者有鼻炎 n 口服抗组胺药对哮喘有一定疗效口服抗组胺药对哮喘有一定疗效 25 上上 -下呼吸道临床疾病相关性下呼吸道临床疾病相关性 -AR与哮喘与哮喘 Bousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147334 Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372(9643):1049-57 无变态反应 68 2 8 12 10 无症状 鼻炎 哮喘 +鼻炎哮喘 鼻炎 哮喘 时间 发病与症状严重程度 哮喘的发病率与症状严重程度与变应性鼻炎 (鼻窦炎 )有关 26 哮喘的发病与变应性鼻炎 -鼻窦炎相关 Bousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147334 Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372:1049-57 横向 -纵向调查 l 80-95哮喘患者伴有 AR l 76 哮喘患者认为在哮喘发作前有鼻炎发作 l 70.3患 AR的儿童可以发展成为哮喘 l 30-75% AR儿童患者可以发展成为中耳炎 ,鼻窦炎 ,鼻息肉 l 84% 鼻窦 CT扫描异常 , 60 %有鼻窦疾病 l 35% 有鼻息肉， 17%现患息肉 l 鼻科专家评价 37%患者有鼻窦手术的适应征 l 伴有鼻窦炎 鼻息肉的哮喘 ,症状更重 ,治疗更加困难 27 哮 喘 鼻炎 鼻窦炎 总体症状严重度 上呼吸道 疾病严重度 下呼吸道 疾病严重度 ARIA 2007 Update 哮喘病情严重程度与鼻炎 -鼻窦炎病情严重程度相关 28 变应性鼻炎病程与肺功能的关联变应性鼻炎病程与肺功能的关联 N=392 鼻炎持续时间（年）鼻炎持续时间（年） FEV1 预估值百分比（ % ） FEF25-75 预估值百分比（ % ） Ciprandi G et al. Allergy 2008: 63: 255260 29 n Veltolini(1871)切除鼻息肉后切除鼻息肉后 ,哮喘症哮喘症 状状 改善改善 n Helmy: 治治 疗疗 AR,可以有效可以有效 缓缓 解哮喘症解哮喘症 状状 n Palmer:120例例 CRS-15年追踪年追踪 ,FESS后后 ,哮喘病情哮喘病情 减减 轻轻 ,用用 药药 量量 减减 少少 , 时间缩时间缩 短短 n Dhong: 19例例 FESS后后 , 哮喘症哮喘症 状减状减 轻轻 或消退或消退 n Ikeda : FESS后后 , 肺功能改善肺功能改善 n Park: 79例全鼻例全鼻 窦窦 炎炎 +鼻息肉鼻息肉 ,86%CRS治愈治愈 ,80%哮喘明哮喘明 显缓显缓 解解 n Kennedy:30例例 FESS, 哮喘改善哮喘改善 :1年年 45%, 6年年 65%. n Reinartz, fokkens(2005): 鼻症鼻症 状状 改善后改善后 ,支支 气气 管症管症 状状 好好 转转 . n ARIA(2001): 控制控制 AR,有效有效 减减 少哮喘少哮喘 发发 病率病率 (尤其在尤其在 儿儿 童童 ). n 哮喘病情缓解程度与鼻炎 -鼻窦炎病情的控制相关 30 变应性鼻炎与哮喘变应性鼻炎与哮喘 n 相同的发病因素相同的发病因素 n 相同的炎性介质参与相同的炎性介质参与 n 相同的病理生理学过程相同的病理生理学过程 n 相同的组织病理学改变相同的组织病理学改变 n 相互影响症状的严重性相互影响症状的严重性 (鼻炎位于主导地位鼻炎位于主导地位 ?) n 全身因素起重要作用全身因素起重要作用 n 鼻部疾病的严重性和复杂性影响哮喘的治疗效果鼻部疾病的严重性和复杂性影响哮喘的治疗效果 31 ARIA：上下呼吸道的共同特征 32 AR治疗：对哮喘的影响 JACI 2002 JACI 2004 33 AR治疗：减少哮喘急诊 Adams RJ et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109:636 鼻内激素 抗组胺药 34 Cor