治疗最新进展伊马替尼治疗失败后的治疗策略

Shanghai Aug 2008 GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失 败后的治疗策略 Jean-Yves Blay Inserm Unit 590 Centre Leon Berard and Centre Leon Berard 33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003 GIST患者中 KIT和 PDGFRa突变 细胞膜 细胞浆 Exon 11 (67.5%) Exon 9 (11%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Exon 12 (0.9%) Exon 18 (6.3%) KIT PDGFRa 总突变率 : 87.2% Exon 14 (0.3%) 对伊马替尼敏感 Shanghai Aug 2008 Intergroup 62005临床试验临床试验 : KIT exon 11 突变突变 55% 24% 4% 13% 3% Maria Debiec-Rychter, 2005 缺失 缺失 + 插入 插入 插入 + 点突变 点突变 点突变 + 缺失 Shanghai Aug 2008 PDGFRA Exon 12 KIT Exon 13 KIT Exon 17 KIT Exon 9 PDGFRA Exon 18 D842V KIT Exon 11 Wild-type From C. Corless, M. Heinrich Shanghai Aug 2008 KIT/PDGFRA的突变率 北美 III期临床试验 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 KIT+ GIST (n=324) Non-GIST (n=12) Kit- GIST (n=8) 突变率（ %） PDGFRA KIT Shanghai Aug 2008 美国和欧洲临床指南比较 :活检 美国 NCCN指南 : 可切除的肿瘤是否必须行活检 新辅助治疗前必须获得病理诊断 疑难病例建议至专科医院会诊 鉴别诊断： CD117免疫组化学检测 KIT阴性但高度怀疑 GIST者 -行基因检测 Shanghai Aug 2008 靶向治疗出现以前 GIST患者的预后 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间（月） 生存率 0 50 100 150 200 腹腔复发 延迟性复发 20 years 中位 OS T305I, bcr-abl) exon 13突变 : V654A (ATP pocket) exon 17突变 : D816H exon 17突变 : D820Y/A exon 17突变 : N822K exon 17突变 : Y823D exon 17突变 : D842D KIT exon 9 exon 11 exon 13 exon 17 Shanghai Aug 2008 伊马替尼耐药的 GIST KIT或或 PDGFRA RAS-GDP RAF-1 SHC BAD SOS GRB-2 14-3-3细胞核细胞核 BCLXL 线粒体线粒体 BCLX L SRC P STAT1+3 P RAS-GTP SAPK P AKT 14-3-3 BAD P RAS-GAPDOK ? MYC PI3K MEK1/2 P P P P P MAPK mTOR P P P P P X X X 抑制抑制 mTOR 抑制抑制 KIT Shanghai Aug 2008 肿瘤进展后的治疗策略 鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展 : 局部手术 +继续靶向治疗 多灶性进展 : 全身治疗：二线治疗 ESMO consensus guidelines Ann Oncol 2005 Shanghai Aug 2008 From A. Gronchi, Milano Shanghai Aug 2008 伊马替尼 800mg/d后肿瘤进展 Shanghai Aug 2008 疾病稳定后手术 (n=23) 疾病局部进展后手术 (n=32) 疾病广泛进展后手术 (n=14) Raut CP et. al., J Clin Oncol 24:2325-2331, 2006 From A. Gronchi, Milano Shanghai Aug 2008 VEGFR-2 VEGFR-1 VEGFR-3 PDGFR-a CSF1R KIT FLT3 PDGFR-b SU11248 (苹果酸舒尼替尼 ): 多靶点的酪 氨酸激酶抑制剂的口服制剂 抑制多个酪氨酸激酶受体 Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003;9:327337 Pfizer Inc. Data on file NH O NHF NH O N Shanghai Aug 2008 Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003 GIST中 KIT和 PDGFRa的突变 细胞膜 细胞浆 Exon 11 (67.5%) Exon 9 (11%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Exon 12 (0.9%) Exon 18 (6.3%) KIT PDGFRa 总突变率 : 87.2% Exon 14 (0.3%) 对苹果酸舒尼替尼敏感 Exon 14 ( 6m (37%) SD 800 mg800 mg600 mg 400 mg400 mg 预期 TTP 率 (%) 时间 (周 ) 安慰剂 (N=105)苹果酸舒尼替尼 (N=207) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Shanghai Aug 2008 苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良 反应 * 发生率 (%) 苹果酸舒尼替尼 (n=202)* 安慰剂 (n=102)* 不良反应 12级 34级 12级 34级 疲劳 29 5 20 2 腹泻 26 3 8 0 皮肤脱色 25 0 6 0 恶心 23 1 10 1 纳差 19 0 5 1 味觉障碍 18 0 2 0 胃炎 15 1 2 0 呕吐 15 1 5 1 *As-治疗人群 ; AE = adverse events occurring in 10% of patients; Gr = maximum NCI CTCAE grade Shanghai Aug 2008 苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相 关不良反应 * 发生率 (%) 苹果酸舒尼替尼 (n=202)* 安慰剂 (n=102)* 不良反应 12级 34级 12级 34级 手足综合征 9 4 2 0 皮疹 12 1 5 0 贫血 7 5 1 0 虚弱 9 3 2 2 粘膜炎症 12 0 0 0 消化不良 11 1 1 0 高血压 7 3 4 0 *As-treated population; AE = adverse events occurring in 10% of patients; Gr = maximum NCI CTCAE grade Shanghai Aug 2008 苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 I / II期研究期研究 TTP 和突变类型的关系和突变类型的关系 KIT exon 9 (N=19) KIT WT (N=9) KIT exon 11 (N=42) 中位中位 TTP: 7.8 m 14.3个月个月 (11.1, NA) 13.8个月个月 (3.9, NA) 5.1个月个月 (4.5, 7.8) KIT (exon 9 or WT) vs. 11: P 0.01 KIT exon 9 vs. WT: NS 时间 (月 ) 预期 TTP 率 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 OS：也有相同的结果：也有相同的结果 . Shanghai Aug 2008 伊马替尼治疗失败后的 GIST患者应用苹 果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究 Shanghai Aug 2008 TTP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 预期生存率 时间（周） 苹果酸舒尼替尼 (N=1,012) 中位时间 : 36周 (95% CI: 3441) Shanghai Aug 2008 OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 时间（周） 预期生存率 苹果酸舒尼替尼 (N=1,012) 中位时间 : 68周 (95% CI: 60NA) Shanghai Aug 2008 最常见的 (20%)非造血系统的不良反应 *NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 Includes one grade 5 event deemed to be treatment-related One patient missing 苹果酸舒尼替尼 (N=1,012) 不良反应 * 1-2级 n (%) 3级 n (%) 4级 n (%) 总的 n (%) 疲倦 374 (37) 83 (8) 3 (0.3) 460 (46) 腹泻 372 (37) 48 (5) 2 (0.2) 422 (42) 恶心 308 (30) 25 (3) 0 (0) 334 (33) 腹痛 223 (22) 76 (8) 7 (0.7) 310 (31) 呕吐 248 (25) 36 (4) 3 (0.3) 287 (28) 手足综合征 191 (19) 84 (8) 0 (0) 275 (27) 纳差 239 (24) 21 (2) 1 (0.1) 261 (26) 高血压 157 (16) 52 (5) 2 (0.2) 212 (21) 粘膜炎症 183 (18) 17 (2) 1 (0.1) 201 (20) Shanghai Aug 2008 晚期 GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼 61位患者入组（ 2005年 9月至 2006年 4月） 4个临床中心（美国和欧洲） 60 位患者接受药物治疗：研究进行中 主要终点： 临床获益率 (clinical benefit rate, CBR)（包括 CR, PR, or SD (24 weeks)， RECIST标 准） 次要终点 ORR, TTP, PFS, OS 随机分组 1:1 苹果酸舒尼替尼 37.5 mg/day 下午服药 (n=30) 苹果酸舒尼替尼 37.5 mg/day 上午服药 (n=30) 伊马替尼耐药或 不能耐受的 GIST患者 治疗一年或至疾病进展 Shanghai Aug 2008 每日连续服用苹果酸舒尼替尼 : 疗效 疗效 N=60 n (%) PR 7 (12) SD 37 (62) 12 weeks 25 (42) 24 weeks 24 (40) PD 5 (8) Not evaluable 11 (18) CBR (CR, PR, SD 24 weeks) 31 (52) 上午服药和下午服药的疗效相识 Shanghai Aug 2008 PFS: 苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药 间断服药 (50 mg, 4/2)* (phase III study, N=207)100 75 50 25 0 预期 PFS 率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 时间（周） 每日连续服药 (37.5 mg) (present study, N=60) 100 75 50 25 0 预期 PFS 率 (%) 0 10 20 30 40 50 时间（周） *Independent third-party review (interim analysis) 中位 : 34.1周 (95% CI: 25.140.3) 中位 : 24.6周 (95% CI: 12.128.0) Shanghai Aug 2008 OS: 每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼 100 75 50 25 0 预期 OS 率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 时间（周） 100 75 50 25 0 预期 OS 率 (%) 0 10 20 30 40 50 时间（周） 1Demetri GD, et al. Lancet 2006;368:13291338 中位 OS:未达到 中位 OS:未达到 间断服用 (50 mg, 4/2)1 (III期临床研究 , N=207) 每日连续服用 (37.5 mg) (present study, N=60) Shanghai Aug 2008 每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定 总的平均浓度 (ng/mL ) C2D1C3D1C4D1C5D1C6D1C7D1C8D1C9D1 时间 (周期 /日 ) 间断服药 (III期临床试验 )160 140 120 100 80 60 40 20 0 C1D14C1D28C2D1C2D28 C4D28C5D1C6D1C6D28 时间 (周期 /日 ) C3D1C3D28C4D1 C5D28 C7D1C7D28 总的平均浓度 (ng/mL ) 每日连续服药 (present study)* *Samples were collected from AM group only (day 1 of each cycle) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Shanghai Aug 2008 sKIT (C2D28)下降和临床疗效相关 sKIT 苹果酸舒尼替尼组 n (%) 安慰剂组 n (%) sKIT 33 (27.3) 36 (90.0) sKIT 88 (72.7) 4 (10.0) sKIT (n=69) sKIT (n=92) 所有患者 * (n=161) TTP 苹果酸舒尼替尼 n(%) 安慰剂 n (%) 6个月 20 (60.6) 24 (66.7) 6个月 13 (39.4) 12 (33.3) TTP 苹果酸舒尼替尼 n(%) 安慰剂 n (%) 6个月 32 (36.4