体内药物分析 第二章：体内药物分析相关的基础理论概述

第二章：体内药物分析相第二章：体内药物分析相 关的基础理论概述关的基础理论概述 药学院药物分析教研室 1 1、掌握药物的体内过程、掌握药物的体内过程 2、熟悉治疗药物检测的意义及血药浓度测定的、熟悉治疗药物检测的意义及血药浓度测定的 种类种类 3、了解血药浓度、临床效应及合理用药的关系、了解血药浓度、临床效应及合理用药的关系 【 大纲要求大纲要求 】 2 一、 药物的吸收（ Absorption） （一）胃肠道吸收 从胃吸收与从小肠吸收的不同？ 影响因素？ 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 3 4 （二）注射部位吸收 优点 1、适用于易降解药物 2、适用于大量而迅速在肝脏中首过代谢的药物 3、促进药理效应尽快生效 4、保证患者用药的依从性 药物具有的特点： 药物要求具有较好的水溶性和脂溶 性 注射部位不同吸收不同 5 （ 三）粘膜吸收与皮肤吸收 1、粘膜吸收 发生局部药理作用，主要针对 首过效应明显的药物 2、皮肤吸收 发生局部药理作用，主要针对 脂溶性药物 6 （四）其他部位吸收 1、直肠内给药吸收 防止药物对上消化道刺激，大部分药物 并不能避免首过效应 2、肺部给药吸收 适用于吸入性全麻药或能制成气雾剂 的平喘药，被动扩散方式吸收， d1m 7 二、 药物的分布 （ Distribution） 药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后 ，再由血液透过各种生理屏障向集体各部位 可逆转运的过程。 （一）药物的化学结构与理化性质 结构 pKa 生理条件下的离解度 亲脂性 蛋白亲和力 8 pH=7.0pH=7.4 弱酸性药物在细胞弱酸性药物在细胞 外是离子状态存外是离子状态存 在的，不易透过在的，不易透过 细胞膜细胞膜 C外外 C内内 弱碱性药物在细弱碱性药物在细 胞外是以分子胞外是以分子 状态存在的，状态存在的， 易透过细胞膜易透过细胞膜 ， C外外 C内内 正常情况下正常情况下 9 （二）血流量与膜通透性 1、灌注速率：每单位组织容积中，每分钟 通过组织的血液的毫升数 10 2、 膜通透性 被动转运：一级动力学 First order kinetics 生物膜的通透性、膜两则的浓度梯度、药物的 脂水分配系数 主动转运：载体媒介的转运 高度选择性、具有竞争性现象、需消耗能量 通常情况下，当药物浓度未超过载体或酶的运载 能力时，药物浓度越高，转运速度越快一级 动力学过程 当药物浓度超过载体或酶的运载能力时，转运速 率不再随药物浓度的增加而增加零级动力学 （ Zero order kinetics） 11 药物主动转运示意图 12 （三）体内特殊屏障 1、血脑屏障（胶质细胞、多层细胞膜）维持大 脑内环境的稳定 被动扩散，脂溶性高，非解离的、非极性，蛋 白结合率低的药物 2、药物的胎盘转运 药物因素：分子量小于 600易通过， 600 1000 中等量通过，大于 1000较难通过 母体、胎盘（膜、血 pH）、胎儿等因素 13 （四）药物与血浆蛋白的结合 1、游离型药物和结合性药物 14 药物在体内的存在形式：药物在体内的存在形式： 1、游离的原型药物、游离的原型药物 2、游离的代谢物、游离的代谢物 3、药物与组织蛋白结合物、药物与组织蛋白结合物 4、药物与血浆蛋白结合物、药物与血浆蛋白结合物 5、代谢产物与组织蛋白结合物、代谢产物与组织蛋白结合物 6、代谢产物与血浆蛋白结合物、代谢产物与血浆蛋白结合物 15 D+PDP 平衡后血浆中药物总浓度（ Ct）与血浆蛋白结合的 药物浓度（ Cb）游离血药浓度（ Cf） Cb/Ct=（ Plasma Protein Binding Ratio PPBR（ 0 1.0）（药物的血浆蛋白结合率） 0.9 高度结合 0.2 低度结合 结合的蛋白：白蛋白 （有机酸类） 、 -酸性糖蛋白 （ 有机碱类亲脂化合物） 和脂蛋白 2、结合的性质及影响因素 非特异性结合 :药物浓度、亲和力、结合点数目、 年龄因素 16 3、竞争血浆蛋白结合的药物相互作用及临 床意义 药物的血浆蛋白结合率药物的血浆蛋白结合率 是临床合理用药的体内重要是临床合理用药的体内重要 参数之一，是新药申报必须的研究资料。参数之一，是新药申报必须的研究资料。 17 三、 药物代谢 （ Metabolism） 药物的生物转化 （ Drug biotransformation) 药物代谢（ Drug metabolism） ：是指药物经 体内吸收、分布后，在酶的作用下产生新化 合物的过程。 是化学处置的重要环节 是灭活脂溶性药物的重要手段 18 （ 一）药物代谢的反应类型及过程一）药物代谢的反应类型及过程 1、药物代谢的化学途径及部位、药物代谢的化学途径及部位 肝肝 、血浆、胃肠道、肺、皮肤、血浆、胃肠道、肺、皮肤、 肾脏、肾脏、 内质网、微粒体、溶酶体内质网、微粒体、溶酶体 19 20 2、药物代谢的反应类型及特性、药物代谢的反应类型及特性 相反应相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 相反应相反应 结合结合 （ 1）氧化）氧化 氧化氧化 碳原子氧化碳原子氧化 羟基化羟基化 脱烷基化脱烷基化 N-和和 S-氧化氧化 21 22 （ 2）还原）还原 （ 3）水解）水解 23 （ 4）结合反应）结合反应 （ 5）乙酰化）乙酰化 24 （二）药物代谢产物的药理活性（二）药物代谢产物的药理活性 1、生物转化使药物转变成无活性物质、生物转化使药物转变成无活性物质 解毒过程解毒过程 2、使无活性的物质转变成为有活性的代谢产物、使无活性的物质转变成为有活性的代谢产物 改善活性药物的吸收改善活性药物的吸收 减少胃肠道的不良反应减少胃肠道的不良反应 增加药物的分布增加药物的分布 3、使药物的药理作用类型改变改变、使药物的药理作用类型改变改变 4、产生有毒物质、产生有毒物质 前药设计的目的 25 （三）影响药物代谢的因素 1、药物代谢的个体差异性 代谢类型 快代谢型 EM 慢代谢型 PM 遗传因素导致的酶遗传因素导致的酶 活性水平的差异活性水平的差异 26 2、年龄和性别、年龄和性别 27 3、药物相互作用的影响、药物相互作用的影响 （ 1）药物代谢的增强）药物代谢的增强 Enzyme induction 28 自身诱导代谢（自身诱导代谢（ autoinduction）成为药物）成为药物 耐药的机制之一耐药的机制之一 29 （ 2）药物代谢的抑制）药物代谢的抑制 Enzyme inhibition 1、直接与结合部位的底物竞争结合，改变、直接与结合部位的底物竞争结合，改变 酶的构型酶的构型 2、断开、断开 NADPH消耗与药物氧化间的联系消耗与药物氧化间的联系 3、阻止底物穿透微粒体膜、阻止底物穿透微粒体膜 4、改变不同形式细胞色素、改变不同形式细胞色素 p-450酶的比例酶的比例 30 31 3、疾病的影响、疾病的影响 32 四、药物的排泄 （ Excretion Elimination） （一）肾排泄率（一）肾排泄率 肾小球滤过率肾小管分泌肾小球滤过率肾小管分泌 率肾小管的重吸收率率肾小管的重吸收率 1、肾小球滤过、肾小球滤过 是药物经肾排泄最主要的决定因素，只能滤过游是药物经肾排泄最主要的决定因素，只能滤过游 离型药物而非结合性药物离型药物而非结合性药物 2、肾小管主动分泌（主动转运）、肾小管主动分泌（主动转运） 具有竞争性抑制和饱和现象具有竞争性抑制和饱和现象 3、肾小管的重吸收（主动被动）、肾小管的重吸收（主动被动） 主动重吸收营养物质和电介质主动重吸收营养物质和电介质 被动重吸收主要依赖于尿液的被动重吸收主要依赖于尿液的 pH值值 33 （二）胆汁排泄（二）胆汁排泄 是药物排泄的次要途径，但却是药物排泄的次要途径，但却 是药物代谢物消除的一个重要途径是药物代谢物消除的一个重要途径 1、血浆药物浓度胆汁药物浓度、血浆药物浓度胆汁药物浓度 被动转运被动转运 2、胆汁药物浓度、胆汁药物浓度 血浆药物浓度血浆药物浓度 主动转运主动转运 药物是否为高胆清除率：药物是否为高胆清除率： 1、药物能主动分泌、药物能主动分泌 2、药物为极性物质、药物为极性物质 3、分子量大于、分子量大于 250g/mol 肠肝循环肠肝循环 在药物的延迟排泄中起重要作用，在药时曲在药物的延迟排泄中起重要作用，在药时曲 线上表现为双峰吸收现象。线上表现为双峰吸收现象。 Entero-hepatic cycle EHC 34 三、药物的其他排泄途径三、药物的其他排泄途径 呼吸道、外分泌腺、乳汁呼吸道、外分泌腺、乳汁 影响药物经乳汁分泌的因素影响药物经乳汁分泌的因素 ： 1、母体血浆稳态血药浓度、母体血浆稳态血药浓度 2、药物分子量的大小、药物分子量的大小 3、药物与血浆蛋白的结合率、药物与血浆蛋白的结合率 4、药物的脂溶性、药物的脂溶性 35 第二节 血药浓度与临床效应的关系 u一、药物临床效应的个体差异性一、药物临床效应的个体差异性 u二、游离型药物浓度与药效的关系二、游离型药物浓度与药效的关系 u三、活性代谢物与药效的关系三、活性代谢物与药效的关系 u四、有效血药浓度范围四、有效血药浓度范围 36 一、药物临床效应的个体差异性 u药效学及其与血药浓度的关系药效学及其与血药浓度的关系 u造成药物临床效应个体差异的因素造成药物临床效应个体差异的因素 第二章 第二节 37 （一）药效学及其与血药浓度的关系 药效学药效学 研究药物对机体作用的性质、机制以及研究药物对机体作用的性质、机制以及 作用强度与作用时间规律的科学。作用强度与作用时间规律的科学。 药物作用药物作用 “ 量量 ” 作用强度作用强度 和和 作用时间作用时间 药物在体内过程的转运药物在体内过程的转运 血药浓度个体差异血药浓度个体差异 受体周围药物的受体周围药物的 “ 量量 ” （即浓度）变化（即浓度）变化 临床疗效差异临床疗效差异 38 时效关系与时效曲线时效关系与时效曲线 时效关系与血药浓度时间曲线的关系时效关系与血药浓度时间曲线的关系 药物蓄积、作用蓄积和中毒药物蓄积、作用蓄积和中毒 39 1时效关系与时效曲线 单剂量给药后，于不同时间点测定药物的临床效应，以时单剂量给药后，于不同时间点测定药物的临床效应，以时 间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得到间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得到 时效曲线时效曲线 ， 包括：包括： 1） 起效时间（潜伏期）起效时间（潜伏期） 是指时效曲线与有效效应线首是指时效曲线与有效效应线首 次相交点的时间次相交点的时间 2） 最大效应时间最大效应时间 药物的药理作用达到最大值的时间药物的药理作用达到最大值的时间 3） 疗效维持时间疗效维持时间 是指起效时间开始到时效曲线下降，是指起效时间开始到时效曲线下降， 第二次与有效效应线相交点间的时间第二次与有效效应线相交点间的时间 4） 作用残留时间作用残留时间 是指曲线从降到有效效应线以下到作是指曲线从降到有效效应线以下到作 用完全消失之间的时间用完全消失之间的时间 40 单剂量给药后的时 -效曲线 处理急症病人处理急症病人 时重要时重要 在应用降血糖药等在应用降血糖药等 时需重视该参数时需重视该参数 选择连续用药的间选择连续用药的间 隔时间隔时间 在一定时间段内在一定时间段内 第二次给药第二次给药 41 2时效曲线与血药浓度 -时间曲线的关系 建立在血药浓度随时间变化基础上的建立在血药浓度随时间变化基础上的 药时曲线药时曲线 与与 时效曲线时效曲线 有有 许多相似之处许多相似之处 药时曲线一般可情况下反映时效曲线的变化趋势药时曲线一般可情况下反映时效曲线的变化趋势 特殊情况，时效曲线的变化规律较药时曲线：特殊情况，时效曲线的变化规律较药时曲线： 1） 起效时间滞后起效时间滞后 药物通过在体内产生活性代谢物起作用或药药物通过在体内产生活性代谢物起作用或药 物通过其它中间步骤以间接方式起作用物通过其它中间步骤以间接方式起作用 2） 作用强度减弱作用强度减弱 药物作用的性质或机制不同（药物作用的自药物作用的性质或机制不同（药物作用的自 身限制即受体饱和）身限制即受体饱和） 3） 作用时间延长作用时间延长 药物在体内生成的活性代谢物的半衰期长药物在体内生成的活性代谢物的半衰期长 药时曲线和时效曲线可互相参考，但不能相互替代，在制定临药时曲线和时效曲线可互相参考，但不能相互替代，在制定临 床给药方案时需综合评价床给药方案时需综合评价 42 3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应 药物蓄积药物蓄积 药时曲线药时曲线 药物尚未完全消除时第药物尚未完全消除时第 二次给药二次给药 作用蓄积作用蓄积 时效曲线时效曲线 “ 作用残留时间作用残留时间 ” 内第内第 二次给药二次给药 体内药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时体内药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时 药物作用药物作用 “ 量量 ” 的规则发生改变的规则发生改变 体内蓄积达到过量的程度就可产生蓄积中毒体内蓄积达到过量的程度就可产生蓄积中毒 反应反应 43 （二）造成药物临床效应个体差异的因素 一、药物方面的因素一、药物方面的因素 5疾病状态疾病状态 1药物的剂量药物的剂量 （ 1）疾病对药物体内过程的影响）疾病对药物体内过程的影响 2药物的剂型药物的剂型 （ 2）疾病影响机体对药物的反应性）疾病影响机体对药物的反应性 3制剂工艺制剂工艺 6遗传因素遗传因素 4复方制剂复方制剂 三、环境条件方面的因素三、环境条件方面的因素 二、机体方面的因素二、机体方面的因素 1给药途径给药途径 1年龄年龄 2时辰药理学时辰药理学 2性别性别 3连续用药产生耐药性连续用药产生耐药性 3营养状态营养状态 4联合用药的药物相互作用联合用药的药物相互作用 4精神因素精神因素 5吸烟、嗜酒与环境污染吸烟、嗜酒与环境污染 凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接 影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面： 44 二、游离型药物浓度与药效的关系 血药浓度血药浓度 细胞外液药物浓度细胞外液药物浓度 药理作用药理作用 1、高蛋白亲和力的药物，非线性动力学、高蛋白亲和力的药物，非线性动力学 双异丙吡胺双异丙吡胺 CfCt 2、疾病改变蛋白结合率、疾病改变蛋白结合率 肝硬化时游离奎尼丁肝硬化时游离奎尼丁 、肾衰时、肾衰时 游离游离 水杨酸等水杨酸等 3、有些药物蛋白结合率具有明显的个体差异、有些药物蛋白结合率具有明显的个体差异 奎尼丁奎尼丁 Ct与与 Cf不平行不平行 监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实反映与药效的相关监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实反映与药效的相关 45 三、活性代谢物与药效的关系 1、活性代谢物浓度较高、活性较强、活性代谢物浓度较高、活性较强 例如：例如： 心得舒口服比注射给药生物利用度高（由于心得舒口服比注射给药生物利用度高（由于 该药的肝清除率高，在吸收过程中形成该药的肝清除率高，在吸收过程中形成 4-羟基心得羟基心得 舒，增强了口腹给药的药理效应）舒，增强了口腹给药的药理效应） 例如：例如： 阿米替林其药理作用与原形药基本不相关，阿米替林其药理作用与原形药基本不相关， 而与其活性代谢产物相关而与其活性代谢产物相关 2、心肝肾功能衰竭的病理状态、心肝肾功能衰竭的病理状态 3、治疗指数狭窄的药物、治疗指数狭窄的药物 例如：抗心律失常药奎尼丁、利多卡因等例如：抗心律失常药奎尼丁、利多卡因等 测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果 和阐明药理效应的变异性和阐明药理效应的变异性 46 四、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程 度具有良好的相关性度具有良好的相关性 例如：苯妥英钠的血浆浓度例如：苯妥英钠的血浆浓度 ： 10 g/ml 无药理效应无药理效应 10 20 g/ml 具有抗癫痫与抗心率失常作用具有抗癫痫与抗心率失常作用 20 30 g/ml 出现眼球震颤出现眼球震颤 30 40 g/ml 出现运动失调出现运动失调 40 g/ml 出现精神异常出现精神异常 临床上提出临床上提出 “ 有效血药浓度范围有效血药浓度范围 ” 的概念的概念 47 有效血药浓度范围有效血药浓度范围 （ therapeutic range） 1、 最低有效浓度最低有效浓度 （ minimum effect concentration, MEC） 与与 最低毒性浓度最低毒性浓度 （ minimum toxic concentration, MTC） 之间的血药浓度范围（苯妥之间的血药浓度范围（苯妥 英钠为英钠为 1020g/ml） 2、作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到、作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到 最佳疗效和避免毒副反应（常用药物的有效血药最佳疗效和避免毒副反应（常用药物的有效血药 浓度范围参见表浓度范围参见表 2-10） 48 参考有效血药浓度范围时应注意参考有效血药浓度范围时应注意 1、应同时考虑到患者的病理生理、年龄和联合、应同时考虑到患者的病理生理、年龄和联合 用药等因素用药等因素 2、用于治疗几种疾病的药物，有效血药浓度范、用于治疗几种疾病的药物，有效血药浓度范 围会随着病种而改变围会随着病种而改变 3、病人之间存在显著的个体差异、病人之间存在显著的个体差异 49 第三节 血药浓度与合理用药 u一、血药浓度的临床意义一、血药浓度的临床意义 u二、血药浓度的临床应用二、血药浓度的临床应用 返回返回 首页首页 第二节第二节50 一、血药浓度的临床意义 u血药浓度与药理作用强度血药浓度与药理作用强度 u与血药浓度相关的药动学参数与血药浓度相关的药动学参数 返回返回 第三节第三节51 （一）血药浓度与药理作用强度（一）血药浓度与药理作用强度 R + D RD E 受体受体 药理作药理作 用用 血药浓度血药浓度 TDM 药物药物 复合物复合物 1、药物在受体、药物在受体 部位的浓度部位的浓度 2、受体的数量、受体的数量 3、药物与受体、药物与受体 的亲和力的亲和力 血浆药物浓度血浆药物浓度 细胞外药物浓度细胞外药物浓度 细胞内药物浓度细胞内药物浓度 52 （一）血药浓度与药理作用强度 药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药 理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切 相关。相关。 因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中 的的 药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平 衡衡 。因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以。因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以 ， 血药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。血药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。 由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度 -时间曲线和获得的时间曲线和获得的 药代动力学参数，已经成为治疗药物监测（药代动力学参数，已经成为治疗药物监测（ Therapeutic Drug Monitoring, TDM） 的理论基础。的理论基础。 53 例如：例如： 保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为 300mg/kg和和 10mg/kg（相差（相差 30倍），但有效血药浓度都在倍），但有效血药浓度都在 10 20g/ml之之 间间 例如：例如： 相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的 - 受体阻断作用比白种人大受体阻断作用比白种人大 2 3倍，降压作用高倍，降压作用高 5 10倍倍 在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的 “ 化学上等化学上等 价而生物学上不等价价而生物学上不等价 ” 的现象的现象 但目前对大多数药物而言，但目前对大多数药物而言， 血药浓度是反映受体部位药物血药浓度是反映受体部位药物 浓度的可靠指标浓度的可靠指标 ，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作 用强度用强度 54 临床药理学研究的重要领域：临床药理学研究的重要领域： 生物利用度（生物利用度（ Bioavailability） 研究生物体对药研究生物体对药 物的利用程度物的利用程度 药物代谢动力学（药物代谢动力学（ Pharmacokinetics） 研究药研究药 物体内过程对药理作用强度的影响物体内过程对药理作用强度的影响 治疗药物监测（治疗药物监测（ Therapeutic Drug Monitoring, TDM） 主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的 关系关系 药效动力学（药效动力学（ Pharmacodynamics） 研究受体研究受体 对药理作用强度的影响对药理作用强度的影响 血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的 重要指标重要指标 返回返回 第三节第三节55 （二）药代动力学参数 1、药、药 -时曲线时曲线 (Drug Concentration Time Curve 2、药、药 -时曲线下面积时曲线下面积 ( Area under Time Curve AUC) 3、峰值血药浓度、峰值血药浓度 ( Cmax ) 4、达峰时间、达峰时间 ( Tmax ) 5、生物利用度、生物利用度 ( bioavailability ) 6、表观分布容积、表观分布容积 ( Vd ) Vd = Dt/Ct 7、半衰期、半衰期 ( t1/2 ) t1/2 =0.693/k 8、稳态血药浓度、稳态血药浓度 ( Css ) 56 1药 -时曲线 （ Drug Concentration-Time Curve） 药药 -时曲线时曲线 以时间为横坐标，药物的一些特征数以时间为横坐标，药物的一些特征数 量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿 药量等）为纵坐标绘制的曲线药量等）为纵坐标绘制的曲线 动态地反映了药物的吸收、分布、代谢和排泄动态地反映了药物的吸收、分布、代谢和排泄 的体内过程，通过用数学模型进行曲线的模拟可以获的体内过程，通过用数学模型进行曲线的模拟可以获 得相关的药代动力学参数。在药代动力学研究中，大得相关的药代动力学参数。在药代动力学研究中，大 多数是通过多数是通过 血样血样 或或 尿样尿样 中中 药物浓度药物浓度 的测定来绘制药的测定来绘制药 -时时 曲线，形象地表示某药的药代动力学特征曲线，形象地表示某药的药代动力学特征 57 口服给药后的血浆药 -时曲线 返回返回 药动学参数药动学参数 58 2药 -时曲线下面积 （ Area under concentration-time curve AUC) 药药 -时曲线下面积（时曲线下面积（ AUC） 代表单次给药代表单次给药 后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收 程度程度 通过统计矩积分法（梯形法）或药代动通过统计矩积分法（梯形法）或药代动 力学参数公式法求算力学参数公式法求算 -p387 软件软件 试验药品的试验药品的 AUC值与参比药品的值与参比药品的 AUC值相值相 比可求出试验药品的比可求出试验药品的 生物利用度生物利用度 59 3峰值血药浓度 (Maximum of drug concentration Cmax） 峰值血药浓度峰值血药浓度 （ Cmax） 血管外给药后血浆最高血管外给药后血浆最高 药物浓度药物浓度 阐述血药浓度水平与毒性反应之间的关系阐述血药浓度水平与毒性反应之间的关系 4达峰时间达峰时间 （ Time for maximun of drug concentration Tmax） 达峰时间达峰时间 （ Tmax） 血管外给药时，达到最大血血管外给药时，达到最大血 药浓度时的时间药浓度时的时间 判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢 60 5生物利用度（ Bioavailability） 生物利用度生物利用度 药物吸收速度与程度的一种量度药物吸收速度与程度的一种量度 不同药物制剂或相同的药物制剂（即使含有等不同药物制剂或相同的药物制剂（即使含有等 量的主药），不能保证机体对该药的吸收速率和吸收量的主药），不能保证机体对该药的吸收速率和吸收 量相等，因而造成治疗效果的差异量相等，因而造成治疗效果的差异 通过比较两种制剂的药通过比较两种制剂的药 -时曲线（即生物利用度时曲线（即生物利用度 ），并对其），并对其 AUC、 Cmax和和 Tmax进行统计学分析，判断两种进行统计学分析，判断两种 制剂被机体利用是否生物等效制剂被机体利用是否生物等效 61 6表观分布容积 （ Apparent volume of distribution Vd） 定义：定义： 表观分布容积（表观分布容积（ Vd） 表观分布容积是表观分布容积是 t 时体内药物总量与血药浓度的比值时体内药物总量与血药浓度的比值 意义：意义： 1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的 体液总容积，并不代表具体的生理空间体液总容积，并不代表具体的生理空间 2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对 药物的摄取量药物的摄取量 62 7半衰期（ Half-life t1/2） 半衰期（半衰期（ t1/2） 药物的消除半衰期（药物的消除半衰期（ t1/2ke或或 t1/2 ） 药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓 度降低一半所需的时间：度降低一半所需的时间： t1/2= 0.693/k 判断药物在体内残留量的重要药动学参数判断药物在体内残留量的重要药动学参数 当体内药物经过当体内药物经过 3.32、 6.64和和 9.96个生物半衰个生物半衰 期时，药物在体内消除分别为总量的期时，药物在体内消除分别为总量的 90%、 99%和和 99.9% 药物的吸收半衰期（药物的吸收半衰期（ t1/2Ka） 和分布半衰期（和分布半衰期（ t1/2） 分别为药物吸收一半及分布一半所需时间分别为药物吸收一半及分布一半所需时间 63 8稳态血药浓度 （ Steady-state plasma concentration Css） 稳态血药浓度（稳态血药浓度（ Css） 以一定的时间间隔，以一定的时间间隔， 用相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药用相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药 浓度将逐次叠加。当药物的吸收速率与消除速浓度将逐次叠加。当药物的吸收速率与消除速 率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内 上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度 有一个稳态峰值血药浓度（有一个稳态峰值血药浓度（ Css,max） 和谷值和谷值 血药浓度（血药浓度（ Css,min） 稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测时的稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测时的 采血样时间以及毒副反应和疗效采血样时间以及毒副反应和疗效 返回返回 第三节第三节64 多剂量给药达到稳态血药浓度时的药 -时曲线 返回返回 药动学参数药动学参数 静脉注射静脉注射 口服口服 Css,max Css,min 65 二、血药浓度的临床应用 （一）根据血药浓度选择适当的药物（一）根据血药浓度选择适当的药物 （二）根据血药浓度选择适当的给药途径（二）根据血药浓度选择适当的给药途径 （三）根据血药浓度选择药物剂量（桥梁）（三）根据血药浓度选择药物剂量（桥梁） （四）根据半衰期确定给药次数（四）根据半衰期确定给药次数 66 （一）根据血药浓度选择适当的药物（一）根据血药浓度选择适当的药物 根据根据 血药浓度监测的结果血药浓度监测的结果 与与 临床疗效临床疗效 ，选择，选择 安全性和有效性最佳的药用于临床安全性和有效性最佳的药用于临床 以抗癫痫药物为例：以抗癫痫药物为例： 1、 单一治疗单一治疗 ：避免联合用药时无疗效又增加副作：避免联合用药时无疗效又增加副作 用的风险用的风险 2、 优先考虑没有或有较少镇静效果的抗癫痫药物优先考虑没有或有较少镇静效果的抗癫痫药物 67 （二）根据血药浓度选择适当的给药途径（二）根据血药浓度选择适当的给药途径 静脉给药和血管外给药静脉给药和血管外给药 静脉给药静脉给药 没有药物的吸收过程、快速达到较高的血药没有药物的吸收过程、快速达到较高的血药 浓度、分布迅速、适用于急症的缓解、给药初期要预浓度、分布迅速、适用于急症的缓解、给药初期要预 防毒副反应。防毒副反应。 血管外给药血管外给药 吸收是产生疗效的前提、血药浓度是吸收吸收是产生疗效的前提、血药浓度是吸收 和消除综合作用的结果、峰浓度始终低于同剂量静脉和消除综合作用的结果、峰浓度始终低于同剂量静脉 给药的浓度、给药时药考虑首过效应、给药的浓度、给药时药考虑首过效应、 t1/2大的药物可大的药物可 以给予首剂负荷剂量（同时需要考虑毒副反应）以给予首剂负荷剂量（同时需要考虑毒副反应） 68 （三）根据血药浓度指导选择药物剂量（三）根据血药浓度指导选择药物剂量 给药剂量给药剂量 药理作用药理作用 血药浓度血药浓度 69 （四）根据半衰期确定给药次数 1、超快速消除类药物（、超快速消除类药物（ t1/21h） 每日多次用药每日多次用药 2、快速消除类药物（、快速消除类药物（ t1/2=1 4h） ） 每日多次用药每日多次用药 3、中速消除类药物（、中速消除类药物（ t1/2=4 8h） 3 4次次 /天天 4、慢速消除类药物（、慢速消除类药物（ t1/2=8 12h） 2 3次次 /天天 5、慢速消除类药物（、慢速消除类药物（ t1/2 24h） 一天一次给药一天一次给药 6、非线性动力学类药物（、非线性动力学类药物（ t1/2随剂量变化）随剂量变化） 在血药在血药 浓度监测下调整给药方案浓度监测下调整给药方案 70 7、消除半衰期和抗菌药物后效应、消除半衰期和抗菌药物后效应 ( PAE ) 与临床给药间隔与临床给药间隔 1次次 /天天 氨基糖甙类抗生素、青霉素类氨基糖甙类抗生素、青霉素类 8、通过半衰期估计体内药物浓度的变化、通过半衰期估计体内药物浓度的变化 停药停药 5个半衰期个半衰期 消除消除 95% 用药经过用药经过 7个半衰期，个半衰期， 99%的药物被消除的药物被消除 71 血药浓度在临床上应用的核心内容就 是 实现临床给药方案的个体化 ， 包括选 择合适的药物、选择正确的给药途径、 适宜的剂量及给药间隔 72 第四节 治疗药物监测 治疗药物监测治疗药物监测 （ TDM） 是通过测定血液或其他是通过测定血液或其他 体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理的指体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理的指 导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避 免或减少毒副反应免或减少毒副反应 TDM对临床药物治疗的指导，主要是指设计或对临床药物治疗的指导，主要是指设计或 调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊 断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又 将其统称为临床药代动力学监测（将其统称为临床药代动力学监测（ Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM） 返回返回 首页首页 第三节第三节73 治疗药物监测的目的：治疗药物监测的目的： 治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个 体化体化 协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理 学研究学研究 了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性 治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究 特点：特点： 血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案 一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度 监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求 74 u一、一、 治疗药物监测治疗药物监测 与临床给药方案个体化与临床给药方案个体化 u二、进行治疗药物监测的原则二、进行治疗药物监测的原则 u三、监测的药物种类三、监测的药物种类 u四、治疗药物监测的发展与展望四、治疗药物监测的发展与展望 返回返回 首页首页 第三节第三节 本章节的主要内容 75 一、治疗药物监测与临床给药方案个体化一、治疗药物监测与临床给药方案个体化 1、给药方案个体化、给药方案个体化 2、血药浓度监测在给药方案个体化中的地位、血药浓度监测在给药方案个体化中的地位 3、血药浓度监测实现给药方案个体化的要素、血药浓度监测实现给药方案个体化的要素 4、个体化给药方案的调整、个体化给药方案的调整 76 一、给药方案个体化 临床给药方案包括确定药物的剂型、 给药途径、给药剂量、给药间隔、给药 时间、给药疗程。 给药方案个体化：是指根据不同患 者的生理、病理状况，调整适合的剂量 及给药间隔，使临床用药更安全有效。 77 对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难 以通过药效学指标来确定最佳剂量。以通过药效学指标来确定最佳剂量。 例如：抗癫痫病药例如：抗癫痫病药 苯妥英苯妥英 用药个体差异较大，常规处方是每日用药个体差异较大，常规处方是每日 300mg， 有些有些 病人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现病人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现 神经系统的副作用神经系统的副作用 结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应 的观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证的观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证 78 给药方案个体化的一般步骤 检查病人，明确诊检查病人，明确诊 断断 确立治疗目标确立治疗目标 选择药物及给药方选择药物及给药方 案案 观察临床表现观察临床表现 血药浓度监测血药浓度监测 评价是否已获预期的治疗目评价是否已获预期的治疗目 标标 数据处理，求出个体药动学参数据处理，求出个体药动学参 数数 修改治疗目标修改治疗目标 改变给药方案或者换改变给药方案或者换 药药 79 （二）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位 在讨论临床具体病人的处方剂量和药效之间的关系时，必须在讨论临床具体病人的处方剂量和药效之间的关系时，必须 考虑到下面考虑到下面 6个问题：个问题： 1 患者是否按医嘱中的给药方案用药？患者是否按医嘱中的给药方案用药？ 2使用了其它的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？使用了其它的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？ 3药代动力学特点的个体差异造成血药浓度的个体差异，药代动力学特点的个体差异造成血药浓度的个体差异， 从而影响疗效？从而影响疗效？ 4虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位 的药物浓度？的药物浓度？ 5控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？ 6由于其它药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？由于其它药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？ 80 在第在第 1、 2环节环节 可通过监测血药浓度确认，并予以可通过监测血药浓度确认，并予以 纠正纠正 在第在第 3环节环节 药代动力学的个体差异，可通过监测血药代动力学的个体差异，可通过监测血 药浓度予以发现和调整药浓度予以发现和调整 在第在第 4环节环节 血药浓度监测为临床提供有价值的参考血药浓度监测为临床提供有价值的参考 依据依据 在第在第 5环节环节 药效动力学的研究范畴，但仍可通过血药效动力学的研究范畴，但仍可通过血 药浓度数据发现相关信息药浓度数据发现相关信息 在第在第 6环节环节 药物相互作用可通过测定合并用药时血药物相互作用可通过测定合并用药时血 药浓度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控药浓度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控 测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监 测某些药物疗效的重要手段测某些药物疗效的重要手段 返回返回 第四节第四节 第二章 第四节 81 （三）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素 实现给药方案个体化，应重视两方面的工作：实现给药方案个体化，应重视两方面的工作： 1获得正确的血药浓度监测数据获得正确的血药浓度监测数据 1）建立专属、灵敏和准确的测定方法）建立专属、灵敏和准确的测定方法 2）及时测定、及时报告）及时测定、及时报告 3）掌握正确的采样时间和采样方法）掌握正确的采样时间和采样方法 多剂量服药达到稳态血药浓度（多剂量服药达到稳态血药浓度（ 6.64个半衰期）后采样个半衰期）后采样 达到稳态血药浓度后，评价疗效达到稳态血药浓度后，评价疗效 采谷值血样；判断中毒采谷值血样；判断中毒 采采 峰值血样峰值血样 对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样 口服给药在消除相取样口服给药在消除相取样 当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血 82 三个需要注意的问题：三个需要注意的问题： 1、为何要到稳态血药浓度后在取样？、为何要到稳态血药浓度后在取样？ 2、为何到达稳态血药浓度后还需间隔一段时间、为何到达稳态血药浓度后还需间隔一段时间 取样？取样？ 3、为何要首剂给予负荷剂量后测定峰值血药浓、为何要首剂给予负荷剂量后测定峰值血药浓 度？度？ 83 2对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价：对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价： 1）给药途径）给药途径 静脉给药剂量调整应有别于血管外给药途径静脉给药剂量调整应有别于血管外给药途径 2）药物剂型）药物剂型 口服制剂应考虑不同剂型在药动学曲线上的口服制剂应考虑不同剂型在药动学曲线上的 显著性差异（速释、缓释制剂的显著性差异（速释、缓释制剂的 Cmax和和 Tmax） 3） 病人的依从性病人的依从性 当血药浓度结果难以得到合理解释时，当血药浓度结果难以得到合理解释时， 应考虑询问病人是否遵医嘱用药应考虑询问病人是否遵医嘱用药 4）采血样时间）采血样时间 如前所述如前所述 5）患者生理和病理因素）患者生理和病理因素 年龄影响年龄影响 Vd、 t1/2； 胃肠道疾病影胃肠道疾病影 响吸收，肝脏疾病影响代谢，肾脏疾病影响消除响吸收，肝脏疾病影响代谢，肾脏疾病影响消除 6）食物或合并用药）食物或合并用药 食物影响吸收；相互作用改变药动学食物影响吸收；相互作用改变药动学 性质性质 返回返回 第四节第四节84 （四）个体化给药方案的调整（四）个体化给药方案的调整 目标血药浓度范围目标血药浓度范围 ：一般以文献报道或临床指：一般以文献报道或临床指 南确定的安全有效的血药浓度范围南确定的安全有效的血药浓度范围 药代动力学参数的确定药代动力学参数的确定 ：采用文献或手册报道：采用文献或手册报道 的群体药代动力学参数的群体药代动力学参数 一般是在一般是在 临床药理学家临床药理学家 和和 临床药师临床药师 的协助下完的协助下完 成成 85 1、稳态一点法、稳态一点法 D为原剂量为原剂量 C为测得浓度为测得浓度 D 为校正剂量为校正剂量 C 为目标浓度为目标浓度 注意的两个条件：注意的两个条件： 1、血药浓度与剂量之间成线性依赖关系、血药浓度与剂量之间成线性依赖关系 2、采血必须在达到稳态血药浓度后进行、采血必须在达到稳态血药浓度后进行 多剂量给药时，测得的血浓与目标血浓差别较大时多剂量给药时，测得的血浓与目标血浓差别较大时 此公式对体内转运呈一级动力学过程的药物较合适 86 2、重复一点法、重复一点法 对一些药代参数偏离群体参数较对一些药代参数偏离群体参数较 大的病人大的病人 C1为第一次血药浓度为第一次血药浓度 C2为第二次血药浓度为第二次血药浓度 D为试验剂量为试验剂量 为给药间隔时间为给药间隔时间 注意的三个条件：注意的三个条件： 1、该法只适用于在给予第一次和第二次试验剂量时采血，而、该法只适用于在给予第一次和第二次试验剂量时采血，而 不能达到稳态血药浓度不能达到稳态血药浓度 2、血管外给药时，要在消除相固定时间点采血、血管外给药时，要在消除相固定时间点采血 3、血样测定要求准确、血样测定要求准确 87 二、进行治疗药物监测的原则 实现 TDM的药物必须符合以下条件： 1、血药浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化 2、药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性 3、药理效应不能用临床间接指标评价的药物 4、有效血药浓度范围已知 5、血药浓度监测方法的特异性、敏感性、精确性高、简 便快速 88 在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下，在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下， 下列情况通常需要进行下列情况通常需要进行 TDM 1）药物有效血药浓度范围狭窄）药物有效血药浓度范围狭窄 代表药物代表药物 地高辛、奎地高辛、奎 尼丁尼丁 等等 2）药物剂量小、毒性大）药物剂量小、毒性大 代表性药物有代表性药物有 利多卡因、地利多卡因、地 高辛高辛 等等 3）药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学）药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学 特性特性