000000aa_时辰药理学在药物治疗中的应用

时辰药理学在药物治疗中的应用 兰 顺（广西壮族自治区人民医院，南宁 530021） 目的:综述时辰药理学在药物治疗中的应用概况，探讨时辰药理学在临床 合理用药中的指导作用。方法:检索近年来国内外专业文献进行概述分析。 结果：时辰药理学在药物治疗中的应用取得了一定的进展，结论:应用时 辰药理学设计合理的给药时间，可提高药物疗效，降低药物毒副作用。 关键词：辰药理学；药物治疗；药物疗效；药物毒副作用 时辰药理学是研究药物与生物周期性相互关系的一门科学。时辰药理 学的发展表明,药物的疗效、毒副作用以及药动学过程都具有时间节律性, 而且某些药物作用的时间节律性非常明显，用药的时间分配对提高疗效降 低毒性具有重要意义。近年来，国内外对部分药物依据时辰药理学的原理 设计合理用药时间在药物治疗中取得了一定的进展，本文综述如下。 一、心血管药物 1 降压药 人体的血压大多数呈“两峰一谷”的状态波动,即上午 911 时、 下午 1618 时最高,从晚上 18 时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨 23 时最低。 尤其是老年高血压病人,这种“两峰一谷”的波动节律更为显著,有明显的 低谷与高峰。所以,出血性中风多发生于白天,而缺血性中风多发生于夜间。 一般降压药物的作用是在服药后 0.5h 出现,23h 达峰。因此,高血压病人应 将服药时间由传统的每天 3 次改为上午 7 时和下午 14 时两次为宜,使药物 作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效 应。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药,中、重度病人入睡前也 只能服白天量的 1/3。这是因为,晚上入睡后,血压就会进一步下降,在脑动 脉硬化的基础上形成脑血栓。尼群地平、卡托普利均以清晨 1 次顿服 2 片 2 为好。老年高血压患者,如清晨 1 次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰 出现,可在下午 15 时左右再加服 1 片。而吲达帕胺、美多洛尔、氨氯地平、 珍菊降压片等降压药,以上午 910 时或下午 1416 时服用为宜。胍乙啶在 上午服用疗效最好,但引起直立性低血压的不良反应也最明显,而在下午应 用,却又不足以降低血压,故上午应减少用量,下午则需增加剂量 1。 田志明等 2 观察不同给药时间对非勺型高血压病人血压昼夜节律的影 响及靶器官的保护作用。108 例血压状态属非勺型的轻至中度原发性高血 压患者随机分为清晨服药和午后服药两组。两组均选用培哚普利片 4mg,1 次/d。清晨服药组,每天起床后即服药(一般 6:007:00 点钟);午后服药组, 每天中午过后(一般 15:0019:00 点钟)服药。结果,午后服药组不仅能 24h 平稳降低血压,而且能显著改变血压昼夜节律,较早出现逆转左室肥厚的作 用。 王凌云 3 对不同给药时间治疗高血压病疗效观察, 80 例符合高血压病 患其中男性 48 例，女性 32 例，随机分为 A、B 两组，每组各 40 例。两 组均给予洛汀新 5l0mg/日。A 组于血压高峰期前 3 小时给药，B 组于晨 起空腹给药。结果 A 组总有效率 87.5%,B 组总有效率 55.0%,二者存在明 显差异。 2 抗心绞痛药物 众所周知,心血管系统诸多的生理指标及心脏事件(如心率、血压、心 肌缺血、心律失常等)均呈一定的昼夜分布节律,即在 24 小时中表现出一定 的集中趋势。研究证明,这一时间区域是在清晨醒后数小时之内。因此,在 心血管系统疾病的治疗中,不但要考虑药物剂量、剂型,同时也应注意给药 的时间。 孙新茹 4采用硝酸酯类药物不同时间给药治疗稳定型心绞痛 122 例。 两组均服用单硝酸异山梨酯缓释胶囊,每日 1 次 50mg。A 组服药时间为清 晨醒后即刻,B 组为早饭后(即清晨醒后 23 小时)。结果 A 组疗效明显优 3 于 B 组。 3 强心苷 何志敏等 5 对地高辛最佳给药时间进行研究, 60 例患者随机平均分为 、 4 组,分别于 8:00(组 )、12:00(组)、18:00(组) 、 24:00(组 )口服地高辛 0.25。所有患者每天按时给予地高辛片剂,服 用 1 周后测定患者服药 6 小时时间点血药浓度,同时测血清肌酐水平。结 果显示,组的血药浓度最高(0.05),心功能改变有比较好的趋势; 另外,观 察患者的临床症状及体征缓解程度(心悸、气短、呼吸困难、咳嗽、水肿、 肺部啰音、心界大小)都有明显的改善。 二、降血糖药物 胰岛素的降糖作用有昼夜节律性,即在 4:00 对胰岛素最敏感,低剂量给 药就可获效;上午 10:00 降血糖作用较下午强。尽管如此,糖尿病患者在早 晨的用量还要增加,原因是糖尿病患者的致糖因子昼夜节律也有一个峰值 (早晨糖耐量试验最差),其作用增强的程度较胰岛素更大 6。 甲苯磺丁脲的半衰期以 8:00 给药较长,服药后 05 h 降血糖幅度明显 大于 18:00 给药者。人的正常生理情况下,进餐后 1 h 左右体内血糖浓度达 到高峰,随后逐渐被机体吸收或转化为糖原,贮存于肝脏和其他组织中,3 h 后血糖浓度趋于正常。而甲苯磺丁脲口服 30 min 后开始吸收,24 h 发挥作 用,46 h 降糖作用达到高峰,然后逐渐下降,可以持续 612 h7。餐前或餐后 30 min 服甲苯磺丁脲药 ,当血糖达到高峰时,药效尚未发生作用,而药效达到 峰值时,血糖浓度则已趋于最低值。因此,应由原来餐前或餐后 30 min 给药, 改为 8:009:00 和 15:0016:00 给药。 双胍类药物宜在餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素。格列美 脲需在早餐前或第一次就餐时服用 8。 阿卡波糖应随第 1 口2 口饭吞服,可以更为有效地发挥其竞争抑制 糖苷酸的活性,提高疗效 9。 4 三、糖皮质激素 人体糖皮质激素分泌具有明显的昼夜节律,因此,必须长期应用糖皮质 激素(GC)类药时,采用早晨 1 次给药或隔日早晨 1 次给药的用法,可以减轻 对下丘脑-腺垂体- 肾上腺皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降、 甚至皮质萎缩的不良后果。例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病 的皮质激素在体内昼夜节律很明显,峰值在早 7:008:00, 谷值则在午夜 0:00 时,利用时辰药理学知识,改变每日平均给药方法,对长期应用皮质激素 维持治疗的患者,每天早晨给一个大剂量或将两日总量于隔日早上 7:008:00 一次给予,可取得最佳疗效,而停药后皮质功能不足的反应,可降 至最低 10。 四、解热、抗炎镇痛药 体内前列腺素的合成具有时辰节律性，故解热、抗炎镇痛药的药效也 表现出与给药时间的相关性。 吲哚美辛(消炎痛) 在 7 时口服可得最高血浓度,昼夜节律的振幅最大, 达到峰值位相时也较其他时间服药时为快;如在 19 时服药,血浓度峰值则较 昼夜 24h 平均值低 20%,与 7 时服药相差达 40%。风湿、类风湿病患者常 服消炎痛,不良反应较大,为使病人易于接受,不宜将每日总量平均分配,早晨 剂量宜小,晚间剂量宜增。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药 者为大。在 6 时口服 1.5g,其体内消除速率慢,半衰期长,药效高；而在 18 时或 22 时服用,效果则差 11。 五、消化系统药物 为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力 药多潘立酮、莫沙比利;胃肠解痉药阿托品、澳丙胺太林; 助消化药多酶片、 乳酸菌素;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘、洁维乐，空腹服用可使 药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘 膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔 lh 服用。 5 人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至 20 时左右急剧升高，22 时达到高 峰。H2 受体拮抗药西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可于早晚各 1 次或临 睡前 1 次服用。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后 25h 达到峰值， 常在早晨空腹服药，如需 2 次的则在 20 时加服 1 次,可提高疗效,减少不良 反应 12。 六、呼吸系统药物 由于人体内肾上腺皮质激素、儿茶酚胺分泌水平及呼吸道粘膜上皮细 胞纤毛运动等因素存在生理性昼夜波动,导致喘息性疾病容易夜间发作或 加重,选择合理的给药时间应用氨茶碱可有效地控制喘息症状。 谭永强 13 观察不同时间给药对氨茶碱平喘效果的影响, 选择喘息性 疾病 80 例,随机分为两组。常规给药组 45 例,夜晚给药组 35 例,两组患儿 年龄、病情差异无显著意义。氨茶碱口服治疗,剂量均为 46mg/(kg次), 每日 3 次。常规给药组于每日饭后口服(约 7:00、12:00 、18:00);夜晚给药 组则分别于 11:00、17:00、22:00 时服用。结果显示 ,夜晚给药组患儿气促、 喘息及肺部体征消失时间和平均给药时间均短于常规给药组,两组比较有 显著差异(P0.05)。 七、抗菌药物 病源菌繁殖的时间节律性与抗菌药物的杀菌作用密切相关,药物在体 内分布的时间节律性也直接影响药物的疗效及其对机体的毒性。选择合适 的给药时间可以提高抗菌药物的疗效减少毒副作用。 多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用 度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好。如青霉素类、头孢 菌素类、哇诺酮类、大环内醋类、抗病毒药伐昔洛韦等。肠溶片均需空腹 用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激作用而食 物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。抗 结核药利福平、乙胺丁醇、异烟麟等抗结核药物以早晨餐前 l 次顿服疗效 6 最好。 在 14 时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾 毒性最强，故应避免在此时用药。青霉素皮试阴性率在 711 时最低，23 时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能 14。 安彩贤 15对 8 名健康受试者进行了不同时辰 (0.00;6:00;12:00;18:00)单 剂量口服盐酸强力霉素片(0.2g/次)的药物动力学研究。结果表明,0:00 或 12:00 服药效果较好。 八、抗肿瘤药物 癌细胞在上午 10 时生长最快,第 2 个生长小高峰在 2223 时,而正常细 胞则是下午 16 时生长最快,因此应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。 所以肿瘤病人最佳治疗时间是上午 10 时,这时进行化疗,用药最省,效果最 好,不良反应最小 16。 5-Fu 治疗膀胱癌患者的研究发现,其血药浓度在个体间及个体内的波 动均很大,用不恒定速度持续输注并将其流速峰值定在 04:00 时,可耐受较 高剂量而毒性较低;对转移性实体瘤患者于 18:00 给以 CDDP 较 06:00 时给 药发生恶心和呕吐副作用几率更少,而肾毒性与患者尿钾的昼夜排泄节律 有关,在尿钾排泄峰值时肾毒性最小 17。Shimonov 等 18制订的联合化疗方 案也是将 5-Fu 的流速峰值定在 04:00 时,将 CBP 的流速峰值定在 16:00 时, 取得了较好疗效和较低毒性。 吴 江 19, 将 59 例非小细胞肺癌患者随机分为两组,顺铂时辰给药合 并羟基喜树碱组(时辰化疗组)和顺铂、羟基喜树碱常规给药组(常规化疗组), 辰化疗组:HCPT 每天 9:30 开始,静滴 40min,DDP 每天 18:00 开始,静滴 60min。常规化疗组: HCPT 每天 9:30 开始 ,静滴 40min,DDP 于 HCPT 应用 后静滴 60min。每例连用两周期以上评价疗效。结果,时辰化疗组的有效率 和生存期较常规组有优势,血液学毒性和消化系统等副作用两组相仿。 综上所述，近年来时辰药理学在药物治疗中的应用取得了一定的进 7 展，在心血管药物、糖皮质激素、降血糖药物及消化系统药物研究较多， 抗菌药物及抗肿瘤药物利用时辰药理学原理在临床中设计最佳给药时间的 研究不多，尤其是抗肿瘤药物，目前，对动物的研究发现，约 30 种以上 的药物通过时间药理学调整给药时间后药物的毒副作用可降低 50%以上 20。 把时辰药理学原理应用到临床药物治疗工作中具有重要的临床意义。 参考文献 1 汪宗俊. 生物钟与最佳用药时间J.家庭用药,2001,15(5):52. 2 田志明, 韩建平,张 监. 不同时间给药对非勺型高血压患者靶器官保护作用的探讨 J. 陕西医学杂志,2007,36(12):15951597. 3 王凌云. 不同给药时间治疗高血压病疗效观察J.青岛医药卫生,1999,31(5):367. 4 孙新茹 . 单硝酸异山梨酯不同时间给药治疗稳定型心绞痛 122 例疗效观察J. 山 东医药,2003,43(16):4546. 5 何志敏 ,丁志敏,王 虹,等. 地高辛最佳给药时间的研究J. 临床荟萃,2005,20(16): 936937. 6 Marks J B.Perioperative management of diabetesJ.American Family Physician,2003,67(1):93 100. 7 姚菊峰,薛 原,赵春红,等.时辰药理学在临床给药护理中的使用价值J.护理学杂 志,2003,18(4):318319. 8 张石革. 降糖药的研究与临床应用进展及其合理使用.中国全科医学,2003,6(1): 64. 9 车焕永. 阿卡波糖不同给药时间对降低餐后高血糖的疗效比较J. 浙江医学, 2001,23(8):180181. 10 Chantler I W,Davie MW,Evans S F,etal.Oral corticosteroid prescribing in women over 50,use of fracture prevention therapy,and boneden sitometry serviceJ.Annal softherheumatic Diseases, 2003,62(4):350352. 8 11 丁英儿. 时辰药理学与临床合理用药J. 中国医院药学杂志 2003 年,23(10): 626628. 12 黄巧彩，何伟驴. 时辰药理学与最佳给药时