2004-2013诺贝尔医学生理奖

2004-2013 诺贝尔医学生理奖 1 年，医学或生理学奖给了从事细胞内机械运输机制的三位科学家，以表彰他们 发现细胞内部囊泡运输调控机制，他们分别是詹姆斯E罗斯曼、兰迪谢克曼和托马 斯聚德霍夫。 这三位科学家的研究成果解答了细胞如何组织其内部最重要的运输系统之一囊泡传输系统的奥秘。谢 克曼发现了能控制细胞传输系统不同方面的三类基因，从基因层面上为了解细胞中囊泡运输的严格管理机制提 供了新线索；罗思曼 20 世纪 90 年代发现了一种蛋白质复合物，可令囊泡基座与其目标细胞膜融合；基于前两 位美国科学家的研究，祖德霍夫发现并解释了囊泡如何在指令下精确地释放出内部物质。 细胞生命活动依赖于细胞内的运输系统。所谓囊泡运输调控机制，是指某些分子与物质不能直接穿过细胞 膜，而是依赖围绕在细胞膜周围的囊泡进行传递运输。囊泡通过与目标细胞膜融合，在神经细胞指令下可精确 控制荷尔蒙、生物酶、神经递质等分子传递的恰当时间与位置。例如，对控制血糖具有重要作用的胰岛素，正 是借由囊泡进行精确传递并最终释放在血液中。 若囊泡运输系统发生病变，细胞运输机制随即不能正常运转，可能导致神经系统病变、糖尿病以及免疫紊 乱等严重后果。诺贝尔奖评选委员会在声明中说，“没有囊泡运输的精确组织，细胞将陷入混乱状态”。 诺贝尔奖评选委员会说，三位获奖者的研究成果揭示了细胞如何在准确的时间将其内部物质传输至准确的 位置，揭示出细胞生理学的一个基本过程。 今年诺贝尔生理学或医学奖奖金共 800 万瑞典克朗（约合 120 万美元），获奖的三位科学家将平分奖金。 2 3 具体贡献 兰迪-W.谢克曼发现了囊泡传输所需的一组基因；詹姆斯-E.罗斯曼阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的 蛋白质机器；托马斯-C.苏德霍夫则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。 1 年，英国发育生物学家约翰-戈登因和日本京都大学物质-细胞统合系统据点 iPS 细胞研究中心主任长山中伸弥因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。 所谓细胞核重编程即将成年体细胞重新诱导回早期干细胞状态，以用于形成各种类型的细胞，应用于临床 医学。 瑞典卡罗林斯卡医学院 2012 年 10 月 8 日宣布，将 2012 年诺贝尔生理学或医学奖授予英国科学家约 翰格登和日本医学教授山中伸弥，以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。 一直以来，人体干细胞都被认为是单向地从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。然而， 格登和山中伸弥教授发现，成熟的、专门的细胞可以重新编程，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有 组织。卡罗林斯卡医学院的新闻公报称，两位科学家的发现彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解。教科书 因之改写，新的研究领域被建立起来。通过对人体细胞的重新编程，科学家们创造了诊断和治疗疾病的新方法。 出生于 1933 年的约翰格登任职于英国剑桥格登研究所。他于 1962 年通过实验把蝌蚪的分化细胞的细胞 核移植进入卵母细胞质中，并培育出成体青蛙。这一实验首次证实分化了的细胞基因组是可以逆转变化的，具 有划时代的意义。山中伸弥 1962 年出生于日本，目前就职于京都大学。2006 年山中伸弥等科学家把 4 个关键基 因通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，使其变成多功能干细胞。这意味着未成熟的细胞能够发展成所 有类型的细胞。 年，美国科学家布鲁斯巴特勒、卢森堡科学家朱尔斯 霍夫曼和加拿大科学家 拉尔夫斯坦曼。他们发现了免疫系统激活的关键原理，这使人们对人体免疫系统的认 识有了革命性的改变。 免疫系统激活的关键原理的发现，彻底革新了我们对免疫系统的认识。免疫应答作为一种能帮助人类与其 它动物抵御细菌及其它微生物的生理过程，长久以来，科学家们一直在寻找它的“守护者”。Bruce Beutler 和 Jules Hoffmann 发现了能识别微生物并激活先天性免疫的受体蛋白质，从而揭示了身体免疫应答过程的第一步。 Ralph Steinman 则发现了免疫系统中的树突状细胞，以及其可激活并控制获得性免疫的功能，从而完成身体免 疫应答过程的下一步，即将微生物清除出体内。 三位诺奖得主的发现揭示了免疫应答中的先天性免疫和获得性免疫是如何被激活，从而让我们对疾病机理 有了一个新的见解。他们的工作为传染病、癌症以及炎症的防治开辟了新的道路。 他们“发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解”。3 人所为构成“合力”， 对开发新型疫苗以及增强疫苗作用至关重要，不仅针对传染病，而且针对癌症。传统意义上，疫苗的作用，在 于预防。而以 3 人所获研究成果为基础，新型疫苗着眼于以新颖手段治疗癌症，获称“ 治疗性疫苗”，旨在调动人 体免疫系统对肿瘤发起“攻击”。另外，他们的成果有助于治疗一些炎症类疾病，如风湿性关节炎。 该委员会当地时间 3 日上午 11 时 30 分宣布 3 位科学家一同获得今年诺贝尔生理学或医学奖，下午 2 时 30 分才从斯坦曼生前工作的美国洛克菲勒大学方面获悉，斯坦曼已于 9 月 30 日逝世。按照诺贝尔基金会章程， 诺贝尔奖不授予已故人士。鉴于已故者获得诺贝尔奖的情况尚属首次发生，诺贝尔基金会委员会最终决定不取 消斯坦曼所获奖项。 年，英国科学家罗伯特爱德华兹，因“在试管受精技术方面的发展 ”而被授予 该奖项。他创立了体外受精技术，因此又被誉为“试管婴儿之父”。医学统计显示， 世界上约有的夫妇有生育问题，而体外受精技术可以帮助其中绝大多数夫妇实 现有自己后代的梦想。至今，全球已有多万人通过试管婴儿技术出生，其中许 多人以自然受精方式生育了后代。 试管婴儿的基本步骤是：让女性产生数个卵子，将卵子从卵巢内取出，精子从男性取出，在试管婴儿实验 室里使精子和卵子受精，受精后的卵子体外培养以便选择好的胚胎用来移植，将胚胎移植到患者的子宫，胚胎 移植后的妊娠支持，胚胎移植后的妊娠检查，妊娠后的胎儿数日检查及胚胎着床部位的确定等。 早在 1950 年，爱德华兹就认为人类试管授精(IVF)技术可以有助不育症的治疗。通过系统的研究工作，他 发现了人类受精的重要原理，并成功实现人类卵细胞在试管(或者更确切地说，是细胞培养皿)中受精。1978 年 2004-2013 诺贝尔医学生理奖 7 月 25 日，世界上第一例试管婴儿的诞生，就是对爱德华兹的不懈努力的最好表彰。在接下来的几年内，爱德 华兹和他的同事将 IVF 进行改良，并将其与世界分享。 到目前为止，因为 IVF 而得以出生的人大约有四百万，他们中的许多人现已成年，甚至有的已为人父母了。 在罗伯特?爱德华兹的引领下，对 IVF 疗法的研究获得了许多重要发现，一门新医学领域也由此诞生。他的贡献 代表着现代医学史上的又一座里程碑。 年，授予美国加利福尼亚旧金山大学的 伊丽莎白布莱克本 (Elizabeth Blackburn)、美国巴尔的摩约翰 霍普金医学院的卡罗尔 -格雷德(Carol Greider)、美国哈佛医学院的 杰克绍斯塔克(Jack Szostak)，以表彰他们发现了端粒和 端粒酶保护染色体的机理。这一发现解决了一个生物学的重要课题，即染色体在细胞 分裂过程中是怎样实现完全复制的，同时还能受到保护不至于发生降解。 这三人“解决了生物学上的一个重大问题” ，即在细胞分裂时染色体如何进行完整复制，如何免于退化。其中 奥秘全部蕴藏在端粒和端粒酶上。由染色体根冠制造的端粒酶(telomerase) 是染色体的自然脱落物，能引发衰老 和癌症。端粒也被科学家称作“生命时钟” ，在新细胞中，细胞每分裂一次，端粒就缩短一次，当端粒不能再缩短 时，细胞就无法继续分裂而死亡。伊丽莎白？布莱克本他们发现的端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮 演重要角色。大约 90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。 伊丽莎白布莱克本 1948 年出生于澳大利亚，杰克 绍斯塔克 1952 年出生于英国伦敦，他们将同 1961 年在 美国出生 卡罗尔格雷德平分 1000 万 瑞典克朗的奖金。 揭开衰老与癌症奥秘 新华网北京月日电（记者潘治）生老病死，这或许是人类生命最为简洁的概括，但其中却蕴藏了无 数的奥秘。获得年诺贝尔生理学或医学奖的三位美国科学家，凭借“发现端粒和端粒酶是如何保护染 色体的”这一成果，揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘。 在生物的细胞核中，有一种易被碱性染料染色的线状物质，它们被称为“染色体”。正常人的体细胞有 对染色体，它们对人类生命具有重要意义，例如众所周知，决定男女性别的就是一对染色体。在染色体的 末端部分有一个像帽子一样的特殊结构，这就是端粒。而端粒酶的作用则是帮助合成端粒，使得端粒的长度等 结构得以稳定。 “染色体携有遗传信息。端粒是细胞内染色体末端的保护帽，它能够保护染色体，而端粒酶在端粒受 损时能够恢复其长度。”获奖者之一的伊丽莎白布莱克本介绍说：“ 伴随着人的成长，端粒逐渐受到磨损。 于是我们会问，这是否很重要？而我们逐渐发现，这对人类而言确实很重要。” 卡罗林斯卡医学院发布的新闻公报说，这三位科学家的发现“解释了端粒如何保护染色体的末端以及端粒 酶如何合成端粒”。借助他们的开创性工作，如今人们知道，端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关， 而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡等等。简单地说，端粒变短，细胞就老化。相反，如果端粒酶活性很高， 端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延缓。 不过需要指出的是，近年来陆续有研究发现，端粒和染色体等虽然与细胞老化有关，进而影响衰老，但并 非唯一的因素，“生命衰老是一个非常复杂的进程，它有许多不同的影响因素，端粒仅仅是其中之一”。 “这是有关人类衰老、癌症和干细胞等研究的谜题拼图中重要的一片，”新闻公报说，“他们的发现使我 们对细胞的理解增加了新的维度，清楚地显示了疾病的机理，并将促使我们开发出潜在的新疗法。” 2008 年，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，德法三科学家分享该奖项。德国癌症研究中心 的科学家哈拉尔德楚尔 豪森（ Harald zur Hausen） 因发现人类乳突淋瘤病毒 （HPV）导致子宫颈癌而获奖；法国两位科学家，巴斯德研究所病毒学系逆转录病毒 感染调控小组的弗朗索瓦丝巴尔西诺西（Franoise Barr-Sinoussi）和巴黎世界艾 滋病研究与预防基金会的吕克蒙塔尼（Luc Montagnier） 因发现人类免疫缺陷病毒 （HIV）而获奖。 Harald zur Hausen 一反传统教条，假定瘤原性人类乳突淋瘤病毒（HPV ）导致了宫颈癌 女性第二常 见的癌症。他认识到，HPV-DNA 能够存在于肿瘤非生长性状态中，而且应该能够通过对病毒 DNA 的特定搜寻 发现。他发现，HPV 是病毒的一种异质家族。只有一些 HPV 种类会导致癌症。他的发现引发了对 HPV 感染自 然史的描述，以及对于 HPV 诱导致癌作用机制和抗 HPV 获得性预防疫苗发展的理解。 Franoise Barr-Sinoussi 和 Luc Montagnier 发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）。病毒产生分别在淋巴 （来自在获得性免疫缺陷早期阶段带有增大淋巴结病人）和血液（来自晚期患者）中得到鉴别。根据这一病毒 的形态、生化及免疫学特性，他们将它确定为第一个已知的人类慢病毒。HIV 损伤免疫系统，因为病毒大量复 制，对淋巴细胞造成损伤。这一发现对于当前的艾滋病生物学及它的抗逆转录病毒治疗来说是一个先决条件。 发现人类乳突淋瘤病毒导致宫颈癌 与 20 世纪 70 年代流行的观点不同，Harald zur Hausen 假定人类乳突淋瘤病毒在宫颈癌中扮演了一个角 色。他假定，如果肿瘤细胞包含致癌病毒，那么就应该能将病毒 DNA 整合进它们的基因组。因此，通过搜寻病 毒细胞的病毒 DNA 应该能够发现促进细胞增殖的 HPV 基因。Harald zur Hausen 坚持这一想法，用 10 年多 的时间搜寻了不同类型的 HPV，因为只有部分的病毒 DNA 被整合进了宿主基因组，这一搜寻变得极为困难。 他在宫颈癌活组织切片中发现了新型的 HPV-DNA，从而在 1983 年发现了 HPV16 类型。1984 年，他从宫颈 癌患者克隆了 HPV16 和 HPV18。 HPV 类型 16 和 18 持续地在世界范围内大约 70%的宫颈癌活组织切片中发 现。 发现 HPV 的重要性 人类乳突淋瘤病毒对全球公众卫生造成的负担是相当可观的。世界范围内超过 5%的癌症是由这一病毒的持 续性感染引起的。人类乳突淋瘤病毒感染是最常见的性传播病原因子，50%至 80%的人口遭受痛苦。在已知的 100 多种 HPV 类型中，大约 40 种会感染生殖道，15 种令女性存在宫颈癌高风险。另外， HPV 还存在于一些 外阴癌、阴茎癌、口腔癌以及其它癌症中。99.7%的组织学上确证患宫颈癌的女性体内都能发现人类乳突淋瘤 病毒，每年感染了大约 50 万名女性。 Harald zur Hausen 证实了 HPV 的新颖特性，从而帮助人们理解了乳突淋瘤病毒诱导性致癌的机制、病 毒持续的诱病因素以及细胞转化。他使 HPV16 和 18 能被科学界获取。疫苗最终被研发出来，提供了95%的 保护，免受高风险的 HPV16 和 18 的感染。疫苗还能够减少手术需求以及宫颈癌的全球负担。 HIV 的发现 伴随着 1981 年医学界关于一种新型免疫缺陷症的不断报告，科学家对一种新致病体的搜寻也拉开了序 幕。Franoise Barr-Sinoussi 和 Luc Montagnier 从一些患者体内分离并培养了淋巴腺细胞，这些患者具有 该获得性免疫缺陷的早期特征 肿大的淋巴结。两位科学家探测了该逆转录酶的活性，这是逆转录病毒复制 的直接标记。他们还发现了从被感染细胞中萌发出的逆转录病毒颗粒。进一步研究表明，分离出的病毒可以感 染并杀死患病者和健康者的淋巴细胞，并与源自感染该病毒患者的抗体发生反应。两位科学家发现，与此前的 人类致瘤性逆转录病毒相比，这种新型逆转录病毒（即现在众所周知的 HIV）并不会引起不受控制的细胞生长。 相反，该病毒需要细胞活化来进行复制和调控 T 淋巴细胞的细胞融合。由于 T 细胞是人类免疫防御所必需的， 2004-2013 诺贝尔医学生理奖 因此这一发现部分地解释了 HIV 是如何削弱免疫系统的。到 1984 年时，Barr-Sinoussi 和 Montagnier 已经 从通过性交感染的个体、血友病患者、母婴传播和输血患者体内，获得了这种新型人类逆转录病毒的几种隔离 种群，当时他们认定该病毒是一种慢病毒。只要考虑到这是一种全球普遍存在的、影响近 1%人口的流行性感染， 该成就的重要性就不言而喻了。 发现 HIV 的重要性 在 HIV 病毒发现后不久，几个研究小组就为证实 HIV 是导致获得性人类免疫缺陷症（艾滋病，AIDS）的确 定性原因，做出了贡献。Barr-Sinoussi 和 Montagnier 的发现令快速克隆 HIV-1 基因组成为可能。在这一前 提下，人们才有望确定 HIV 复制周期的重要细节，并弄清该病毒如何与宿主相互作用。更进一步，该发现令诊 断被 HIV 感染病患和筛选血制品的方法不断更新，这已经限制了该流行病的散播。眼下，几类新型抗病毒药的 空前发展也是对该病毒复制周期细节认识的结果。预防和治疗的结合，充分减少了该疾病的传播，并显著提升 了受治患者的生命预期。同时，克隆 HIV 令研究它的起源和进化成为可能。该病毒可能是在 20 世纪，从西非 的黑猩猩传递给人类的。不过到目前为止，人们尚不清楚为何该疾病从 1970 年开始，会传播得如此肆虐。 对病毒-宿主相互作用的确定，为了解 HIV 如何通过削弱淋巴细胞功能，逃避宿主免疫系统提供了信息。 HIV 通过不断地改变和在宿主淋巴细胞 DNA 中隐藏自身基因组，让人们将其从宿主中连根拔起变得十分困难， 即便是在长期的抗病毒治疗后。然而，对这些独特的病毒宿主作用的更多了解，已经产生了一些能够带来未来 疫苗发展和靶向病毒潜伏治疗方法新思路的结果。 HIV 已经给全球带来了新的流行病。科学和医学界此前从未如此之快地发现、确定一种新病的起源，并给 出相关的治疗方法。那些被 HIV 感染的个体在接受成功的抗逆转录治疗后，其平均生命预期正在达到与未感染 个体相近的水平。 Harald zur Hausen 1936 年生于德国，是德国杜塞尔多夫大学医学博士，德国海德堡德国癌症研究中心名 誉退休教授、前主席及科学主任。Franoise Barr-Sinoussi 1947 年生于法国，是法国巴斯德研究所病毒学博 士，教授，法国巴斯德研究所病毒学系逆转录病毒感染调控小组主任。Luc Montagnier 1932 年生于法国，是 法国巴黎大学病毒学博士，法国巴黎世界艾滋病研究与预防基金会名誉退休教授与主任。 据悉，Harald zur Hausen 将独享一半奖金，另外两位法国科学家各分享四分之一。 年，美国科学家马里奥卡佩基、奥利弗 史密斯和英国科学家马丁 埃文斯。他 们的一系列突破性发现为“基因靶向”技术的发展奠定了基础，使深入研究单个基因 在动物体内的功能并提供相关药物试验的动物模型成为可能。 他们在“利用胚胎干细胞对小鼠基因进行定向修饰原理方面的系列发现”，直接催生了基因靶向技术，深 远影响了现代生物医学的研究面貌。 顾名思义，基因靶向就是把特定基因作为研究的“靶子”，按照科学家的目的将其改变。最常用的手段是 将这个基因从功能上灭活掉，称为“基因敲除”。这种方法让动物的某一特定基因不再发挥作用，从而使科学 家得以判断该基因的功能。 这种方法对于理解基因的功能非常有用 人类基因组计划已经完成，但是对于我们来说，大多数基因 的功能还像海洋上的暗礁，底细不明。小鼠的基因组与人类非常相似。凭借基因敲除技术，科学家可以对小鼠 基因逐个加以研究，这为疾病、胚胎发育、衰老等研究打开了一条通途。哈佛大学的一位遗传学家评论说， “毫不夸张地说，现在没有一个研究哺乳动物的生物学家没有利用过这类技术”。 然而，在二十多年前，生物学家们还只能通过化学诱导等方法让老鼠的基因随机突变。想定向研究单个 基因的功能，看起来只是个美好的梦想。人们甚至不相信这种设想可以成功。当 1980 年卡佩奇向美国国立卫生 研究院（NIH）申请课题，要在哺乳动物细胞上建立基因靶向技术时，没有通过评审。他得到的建议是忘了这 念头。 然而卡佩奇坚持他的想法。他曾有着坎坷的传奇经历：童年时正值二战，母亲因为反法西斯的写作而被 关入纳粹集中营，他流落成意大利街头的小混混，以乞讨和偷窃为生。母子团聚后，他得以来到美国并接受教 育，后来在 1967 年获得了哈佛大学的生物物理学博士学位，还曾在 DNA 双螺旋发现者之一詹姆士 沃森 （JamesD.Watson）的实验室工作。他的一位朋友描述道，他“意志坚强，不受约束，即使处于逆境，对于好 的想法和重大计划的追求总是乐此不疲”。 当时卡佩奇已经证明，可以用同源重组的手段将特定的外源基因导入到酵母细胞基因组中，他觉得，新 的遗传物质也应该可以用这种方法引入哺乳动物的基因组。卡佩奇从自己的其他项目中挪出经费来继续这项研 究，不久，他就证明了这一点。那么，用一段坏了的基因序列去替代原来那个有功能的基因序列，就能起到让 该基因罢工的目的，这就是基因敲除。 与此同时，奥利弗 史密西斯也在独立地做类似的工作。1985 年，他发表了一篇极为重要的论文，报道在 红白血病细胞中实现了外来基因和细胞 Beta-球蛋白基因间的同源重组，他还提出了将同源重组用于修复突变基 因的概念，也就是不将特定的基因敲除，而仅仅对它加以修饰改变。 卡佩奇和史密西斯的工作让在培养细胞中的基因靶向技术成为可能。然而，要想对整个动物活体中的基 因“动武”，看上去还很困难。 那时，在大西洋另一侧，马丁 埃文斯正在英国的剑桥大学开展关于胚胎干细胞的研究。1981 年，他领导 的研究小组从小鼠的胚胎中提取到了胚胎干细胞，将这种细胞经过培养，再植入小鼠囊胚内，小鼠长成后就成 为一个嵌合体：有一些细胞是原先胚胎分裂而来的，而另一部分则由植入的胚胎干细胞分化而来。 卡佩奇和史密西斯很快意识到了这一技术对于他们工作的意义：用同源重组对胚胎干细胞中的基因加以 改造，再将这种细胞植入动物体内，经分化以后，整个动物体内就“嵌合”了这种特别的细胞。若运气好，还 能得到基因被改造过的生殖细胞，通过两代繁殖，就能孕育出纯合体的基因修饰小鼠。他俩各自开展工作， 1989 年，卡佩奇发表了一篇里程碑式的论文，第一只通过胚胎干细胞同源重组获得的基因敲除小鼠出现了。 至此，基因靶向技术真正成熟。 很快，它就发展成了一种非常实用的研究工具，世界各地的科学家、药物公司都开始尝试这种方法。在 此基础上，科学家们又发展出了条件性基因敲除法和诱导性基因敲除法等方法。现在，人们可以让特定的基因 到了预先设计好的时间再从基因组中“退伍”。这样可以避免敲除对发育至关重要的基因可能引起的动物死亡， 还可以让这种基因敲除只在特定的组织发生，而不是全身上下“一锅端”，以防止机体重要器官受损导致动物 死亡，也让功能研究更有针对性。 至今，科学家们已经分别敲除了一万多种小鼠基因（约占所有基因的一半），搞清了许多基因的功能，并 建立起了五百多种动物疾病模型。这对疾病的分子机理研究和疾病的基因治疗来说具有重大意义，也为改造生 物、培育新的生物品种提供了可能性。此外这一技术还可能有助于提供廉价的异种移植器官。因为只要将那些 引起强烈免疫排斥反应的异源分子基因敲除掉，动物器官就可能用于人类的疾病治疗。 2006 年，诺贝尔生理学或医学奖共同授予安德鲁菲尔和克雷格梅洛，以表彰他们发 现了“RNA 干扰机制 双链 RNA 沉默基因”（核糖核酸（）干扰机制），这一 机制已被广泛用作研究基因功能的一种手段，并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾 病的新方法。 2004-2013 诺贝尔医学生理奖 面对植物学领域出现的一系列不可思议的基因沉默实验结果，菲尔和梅洛决定研究基因的表达究竟是如何 被控制的。菲尔当时在卡内基华盛顿研究所工作，他说，对实验的嗅觉将他和梅洛引入这个领域。两人对生命 周期只有 9 天的秀丽隐杆线虫的实验研究揭开了这个谜底。 他们将一种编码肌肉蛋白质的 mRNA 注入秀丽隐杆线虫中，发现线虫的行为并没有由此产生什么变化。携 带的这种遗传密码的 mRNA 被称为“正义 mRNA”，携带反遗传密码信息的 mRNA 则被称为“反义 mRNA”。两人又将反义 mRNA 注入线虫中，同样没有发生什么变化。但是，当他们将正义和反义 mRNA 同 时注入线虫时，线虫出现了奇特的颤搐运动。类似的运动在编码这种肌肉蛋白质的基因完全缺失的小鼠中出现 过。梅洛回忆说：“这是发现的那一刻，双链 rna 沉默了基因! 这是多么令人激动而有趣的现象。” 为什么会出现这种现象呢?原来，当正义和反义 mRNA 相遇时，它们彼此纠缠形成双链 RNA。菲尔和梅洛 推测：是这种双链 RNA 分子沉默了携带了同样遗传信息的基因吗?他们将携带另外几种线虫肌肉 蛋白质遗传 信息的双链 RNA 分子注入线虫体内。在每次实验中，携带某种遗传密码的双链 RNA 总能沉默含有相同密码的 基因的表达，因此由这种基因编码的蛋白质就不再形成。 在一系列简单而出色的实验后，菲尔和梅洛认为，双链 RNA 能抑制含同样密码的特定基因的表达，这种 RNA 干扰 现象可在细胞间扩散甚至能遗传。他们认为这种 RNA 干扰是一种催化过程。他们的研究结果发表 在 1998 年 2 月 19 日出版的自然杂志上。 揭开谜底： 在此之后的几年中，菲尔和梅洛开始研究单链 RNA 不能沉默基因的原因，他们揭开了双链 RNA 干扰机制 的秘密。 双链 RNA 被一种名为 DICEr 的蛋白质识别并与之结合在一起，Dicer 将双链 RNA 切割成碎片般的小片段。 之后，小片段与另一种名为 RISC 的蛋白质结合在一起，RISC 会去除双链 RNA 小片段中的一个链，只留下单链 RNA 与自己在一起。结果，这种 RISC 复合体像侦探一样探测 mRNA 分子，一旦 mRNA 与自己的 RNA 片段 所携带信息匹配，RISC 复合体就将它与自己结合起来，然后把它切割片断并毁灭。对应的基因就这样被沉默了。 RNA 干扰是生命体尤其是低等动物对付病毒的一种自然防御机制。许多病毒含有双链 RNA 遗传密码，当 这类病毒感染细胞时，它会向细胞注入它的 RNA 分子，这种分子立即与 Dicer 结合，RISC 被激活，病毒 RNA 因此被降解，感染的细胞得以生存。除了有这样的防御机制外，像人类这样的高等动物还发展出包括抗体、杀 手细胞和干扰素这类的免疫防御系统。 拓展全新领域： 菲尔和梅洛的发现打开了崭新的篇章。如今，RNA 干扰技术已被用于调控人类基因的表达。我们身体中的 几百个基因可编码一种名为 microRNA 的小 RNA 分子。这种小分子含有其他基因的几种密码，它能形成双链 RNA 结构，激活 RNA 干扰机制从而阻断蛋白质的合成。 科学家认为，RNA 干扰技术不仅是研究基因功能的一种强大工具，不久的未来，这种技术也许能用来直接 从源头上让致病基因“沉默”，以治疗癌症甚至艾滋病，在农业上也将大有可为，在最近的动物实验中，RNA 干扰技术成功地沉默了小鼠体内导致高胆固醇的基因。前景令人兴奋，新机会还在不断涌现，但也有科学家警 告 RNA 干扰的潜在危险，比如实验也显示它能致死小鼠。研究人员必须在临床试验中小心谨慎。 尽管 RNA 干扰的应用方兴未艾，但梅尔的兴趣仍然在基础研究上。他说：“至今我们对这种机制还有许多 不了解的地方。如今，看到如此之多不同领域的人都聚集在一起研究这种机制，这是多么激动人心的事。” 年，澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾 沃伦。他们发现了导致人类罹患胃炎、 胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁幽门螺杆菌，革命性地改变了世人对这些疾病的认 识。 由于 Barry J. Marshall 和 J. Robin Warren 的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需 抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 在 Marshall 和 Warren 发现这种细菌之前，医学界认为正常胃里细菌是不能存活的。 1979 年根据活组织 切片检查结果，Warren 发现 50%左右的病人的胃腔下半部分附生着许多微小的、弯曲状的细菌。Warren 的发 2004-2013 诺贝尔医学生理奖 现引来了同行的质疑，但也引起了 Marshall 的极大兴趣，他们决定联合对取自 100 个病人的活组织切片进行研 究。经过反复试验，Marshall 成功地培育出一种当时尚不为人知晓的细菌-后来被命名为幽门螺杆菌。基于试验 结果，Marshall 和 Warren 认为，幽门螺杆菌是导致胃炎、十二指肠溃疡或胃溃疡的关键因素。发现这种细菌， 使胃炎、十二指肠溃疡或胃溃疡的诊断治疗变得及其简单。目前科学家正在研究幽门螺杆菌与胃癌和一些淋巴 肿瘤发病之间的联系。 年，美国科学家理查德阿克塞尔和琳达 巴克。他们在气味受体和嗅觉系统组 织方式研究中作出贡献，揭示了人类嗅觉系统的奥秘。 两位美国科学家理查德阿克塞尔和琳达 巴克，因探明人类嗅觉的真谛而荣获年诺贝尔生理学或医学奖。 感觉器官研究次获奖 人类生活的外界环境和机体的内在环境经常处于变化之中，内外环境的变化，首先作用于机体的各种感 受器和感觉器官，再转化为相应的神经冲动，经过一定的神经传导通路到达大脑皮层的部位，产生相应的感觉。 感觉的产生是由感受器或感觉器官、神经传导通路和皮层中枢部分的整体活动完成的。人体主要的感 觉有视觉、听觉、嗅觉、味觉、躯体感觉（包括皮肤感觉与深部感觉）和内脏感觉等。诺贝尔生理学或医学奖 十分关注这个领域的研究成果次授予感觉器官结构和功能的研究：视觉成像定律的确定（年， 瑞典人阿尔发古尔斯特兰德）；视神经传导路中视细胞内光敏物、感光色素的发现及侧抑制机理的阐明 （年，美国人乔治沃尔德、瑞典人拉格纳 格拉尼特、美国人哈尔登 哈兰特）；视觉中枢结构与功能及 视觉电生理过程的探明（年，美国人戴维休伯尔、加拿大人托斯登 威塞尔）；人体内耳前庭器官平衡 觉功能的发现（年，奥地利人罗伯特巴拉尼）；内耳听觉结构和功能的探明（年，匈牙利人 乔治 贝克西）。 化学觉是指特化的感受器受到某些化学物质分子的刺激，产生选择性反应，这种反应所提供的信息通过 中枢神经的处理，产生相应的感觉。这个学科的研究成果曾获得年诺贝尔生理学或医学奖：人体主动 脉和颈动脉窦都有化学感受器，可以感受血液中浓度的变化，从而通过反射引起呼吸运动的变化。 自然界能够引起嗅觉的有气味物质可达万余种，而人类能够分辨和记忆的气味约万种。人们发现， 嗅觉的多种感受是由至少种基本气味组合而形成的，这种基本气味是：樟脑味、麝香味、花草味、乙醚味、 薄荷味、辛辣味和腐腥味。芳香沁人肺腑，令人心旷神怡；腐臭使人厌恶，惟恐躲避不及。然而，在人类的诸 种感觉中，嗅觉的产生机理却一直是一个难以解开的谜团。年诺贝尔生理学或医学奖获得者在世 纪内破译了这一人类生理之谜，阿克塞尔和巴克年联合发表了他们有关嗅觉的基础论文，向全世界公 布了人类嗅觉的真谛。这两位学者首先发现了嗅觉受体（）。 发现嗅觉受体 嗅觉是指嗅觉感受器对气态化学物质刺激起反应时产生的信息，经大脑嗅皮质处理形成 称为气味的感觉。能够引起嗅觉的化学刺激物称为嗅质。大部分自然形成的嗅味，实际上是几种嗅质分子的混 合物，然而这些嗅味是作为一种单独的感知信号而被感知的。这种复杂的单独感知是嗅觉的显著特征。 人类嗅觉系统包括由嗅上皮、嗅神经、嗅球、嗅束、嗅皮质等结构所组成的嗅觉传导径路，以及由大脑 边缘系有关结构参与组成的嗅反射径路。 获奖的两位科学家研究发现，嗅觉感受器即嗅细胞，是惟一起源于中枢神经系统，且能直接接受环境中 化学物质刺激的神经元。嗅细胞是双极细胞，位于上鼻道及鼻中隔后上部的嗅上皮中，两侧总面积约平方厘 米。嗅上皮由嗅细胞、支持细胞、基底细胞和黏液腺组成。每个嗅细胞顶部有条短而细的纤毛，埋于黏 液腺所分泌的黏液中；细胞的底端是由无髓纤维组成的嗅丝，穿过筛孔直接进入嗅球。嗅上皮纤毛膜上存在着 特异性受体，称为嗅觉受体（ ，）。研究发现，嗅觉受体与嗅质的 相互作用，是对气味识别过程的开始；嗅觉受体分子决定嗅觉信号传导的特异性。研究证实，每个受体可以探 测数量有限的气味。嗅觉受体被嗅质分子激活后，就会产生电信号，从而沿着嗅觉传导通路，传向嗅觉中枢， 引起嗅觉。 在理论上，个嗅觉受体可以检测到的气味有亿种，而实际上人类只能辨别约万种不同嗅 质的气味。物理化学性质可能是最基本的限制因素，因为化学物质必须具备一定的挥发性、可溶性和稳定性， 才能作用于鼻腔内的感觉组织。 那么，这些决定嗅觉功能的受体是怎样产生的呢？阿克塞尔和巴克圆满地回答了这个问题。他们紧接着 破译了嗅觉受体基因（基因）。 破译嗅觉受体基因 阿克塞尔和巴克两位诺贝尔奖获得者，使用分子生物技术探明：哺乳动物基因组中有个基因是 基因，这是目前所知的整个基因组中最大的基因家族。人类基因家族有约为个基因， 但其中是假基因；而啮齿动物或低级灵长类动物，假基因仅占。这就表明，在进化过程中，嗅觉对 于低等动物显得更为重要，对灵长类及人类却似乎变得不那么重要了。 编码的基因分为两类：类是鱼样的可特异性识别水溶性嗅质；类是四足动物的结合空 气传播的嗅质。人类的所有基因，定位在除号和染色体之外的所有染色体上这也许就是具有 染色体的男性的嗅觉不如只具有染色体的女性的缘故吧！人类的号染色体，似乎是人的嗅觉识别和记忆 的“基因库”：这个染色体含有人的所有的，并且是惟一含类受体的染色体；这个染色体聚集了 个家族中的个；这个基因还拥有基因组中两个最大的基因簇，每个都超过个。可以说， 人类的号染色体表达最丰富多彩的嗅觉受体和功能。 2004-2013 诺贝尔医学生理奖 两位获奖者的研究得出结论：每个嗅觉受体细胞，都只由某一种特定气味的受体基因表达。实验发现， 每一个嗅细胞只对一种或两种特殊的气味起反应；而且嗅球中不同部位的细胞，也只对某种特殊的气味起反应。 嗅觉系统也与其他感觉系统类似，不同性质的气味刺激有其专用的感受位点和传输线路，各种基本气味是由于 它们在不同的传输线路上引起不同数量神经冲动的组合，在中枢引起特有的主观感受。真可谓专线专用的“条 条大道通罗马”，“罗马”这个中枢把所得到的全部信息进行综合处理，形成一种模式。因此，人们能在夏天 闻到茉莉的清香，并在其他时候能够记起这种香味。 阿克塞尔和巴克的卓越研究成果，使人们明白了嗅觉的真谛。 嗅觉的真缔 原来，空气中有气味的化学物