2013年肝胆外科领域年度进展(下)

2013 年肝胆外科领域年度进展（下） 中国医学论坛报 2014-06-13 发表评论 分享 作者 中国人民解放军总医院肝胆外科 董家鸿 叶晟 在 2013 年肝胆外科领域年度进展（上）中回顾了 2013 年肝胆外科的部分研究亮 点，包括精准肝脏外科理念、先天性胆管囊状扩张症和门静脉高压治疗进展。在本文，我 们聚焦肝细胞癌、肝门部胆管癌等领域的研究热点。 肝细胞癌 分子生物学新进展 2013 年的一项最新研究发现，随着反映炎症和代谢的生物学标志物水平的升高，肝 细胞癌（HCC）发生风险升高。如反映糖尿病、肥胖、肝脏炎症的标志物 C 反应蛋白 （CRP ）、白细胞介素 6（IL-6）、C 肽（C-peptide）、非高分子量脂联素及谷氨酸脱氢 酶（GLDH）的水平升高与 HCC 的发生密切相关。 大多数 HCC 是在由慢性炎症 如乙肝病毒/丙肝病毒（HBV/HCV）或肝脂变等导致的 严重肝纤维化和肝硬化的基础上形成的，肝纤维化的发展和演进与肝细胞死亡和随后的炎 症反应密切相关，而后两者均与受损的肝细胞内活性氧（ROS）累积有关。 此外，2013 年的一项研究发现，NF-B/STAT3/JNK 信号通路轴、炎性小体 （inflammasome）和细胞老化（cellular senescence）是肝纤维化进展至 HCC 过程中的 几个关键调节分子。肝细胞内的 IKK（激活 NF-B 所必需的 I-B 激酶复合体的催化亚基） 和 p38（p38 是 ras-诱导的细胞老化所必需的，是一重要的抑制肿瘤防御机制）通过抑制 ROS 累积和炎症反应抑制肝细胞癌变。 因此，有报道指出，对于乙型肝炎 e 抗原（HBeAg)阳性的乙肝或肝硬化患者，长期 服用抗乙肝病毒药物可减缓肝硬化的进程，并降低在此基础上发生 HCC 的风险。 重新认识 HCC 患者行肝移植标准 对于肝脏储备功能良好的早期肝癌患者，单纯根治性切除手术较移植简单，且手术成 功率较大、风险较小，无须因等待供肝而延迟治疗，加之费用较低，易为患者和家属接受。 虽然肝切除术后肝癌复发率明显高于肝移植术后，但由于影像技术的进步和再次切除、 射频消融（RFA）、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）等补救治疗方法的积极应用，肝切 除术后 5 年生存率与肝移植后相比无显著差异。 因此，对于肝脏储备功能较好、肿瘤解剖学位置适合肝切除的小肝癌患者应首选根治 性切除手术。早期肝癌根治性切除术后复发，如不能再次行肝切除时，仍可考虑行补救性 肝移植治疗。目前国内外研究表明，一期肝移植与部分肝切除术后复发后再行二期肝移植 的预后无显著差异。 以往，合并肝硬化的早期肝癌被视为肝移植的最佳适应证，因患者肝储备功能受损， 单纯根治性切除手术风险增加。且由于肝癌发生的多中心起源特性，剩余的硬化肝脏将成 为术后滋生新发癌灶的“温床 ”。肝移植在完整切除肿瘤的同时也移除了硬化的肝脏，消灭 了新发癌灶滋生的土壤，术后可望获得与因良性终末期肝病行肝移植者相似的生存率。但 因供肝短缺，相当多的此类患者无法及时行肝移植治疗。 2013 年有国外研究指出，对于伴有 Child A 级肝硬化的可切除 HCC 患者符合美国加 州大学旧金山分校（UCSF）标准 ，肝移植（LT）与肝切除（LR）术后的 5 年总体生存率 （OS）分别为 58.4%和 45.1%（P=0.56）；而对于符合米兰标准的 HCC 患者，LT 与 LR 的 5 年 OS 分别为 57.9%和 42%（P=0.29），5 年生存率相似。此外，对于极早期的 HCC（直径 2cm），LR 组的 10 年存活率与 LT 组类似。 因此，鉴于供肝的短缺，对于伴 Child A 级肝硬化的可切除肝癌患者行 LR 仍是一种 合理的治疗选择。 肝门部胆管癌 理念更新 肝门部胆管癌（HC）是累及肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管黏膜上皮癌，被认 为是肝胆外科领域最具挑战性的难题之一。 以往认为，HC 与肝内胆管癌（IHC）和胆管细胞- 肝细胞混合性癌（cHC-CC）都来 源于胆管上皮，且具有相似的生物学特性。但 2013 年的研究发现，HC 与胰腺导管腺癌 （PDAC）更为相似。 从胚胎发生学上来看，肝内小胆管起源于管板期胆小管（bile ductules）或赫林 （Herings）管的肝前体细胞，IHC 和 cHC-CC 的发生与肝内小胆管的恶性转变有关。而 胰腺- 肝外胆管的前体细胞与肝外胆道和腹侧胰腺的形成有关。 此外，PDAC 和 HC 还具有相似的组织病理学改变。前梯度蛋白-2 和 S100P 等免疫 表型、“ 胰十二指肠同源盒”（PDX-1）和“ 发状分裂相关增强子-1”（HES-1）等转录因子在 PDAC 和 HC 中通常高表达；而神经细胞黏附分子（NCAM）和上皮膜抗原在 cHC-CC 中 常有较高表达。以上分子在 IHC 中的表达介于 HC 和 cHC-CC 之间。 新指南的制订 对于 HC 的治疗，国际上尚缺乏临床实践指南或专家共识。我国虽拥有世界上最大规 模的肝门部胆管癌病例数量，但因各地的医疗水平参差不齐，导致在 HC 的病情评估、治 疗决策、手术方式及非手术治疗等方面普遍存在不规范问题，使得这一复杂难治疾病的总 体治疗效果很不满意。 2013 年，中华医学会外科学分会胆道外科学组组织国内相关领域专家，基于循证医 学的原则，制订了肝门部胆管癌诊断和治疗新指南，旨在为我国 HC 的规范化治疗提供指 导意见。 俾斯麦斯-科莱特（Bismuth-Corlette）分型可对癌肿累及胆管树的部位、范围及可切 除性进行初步的评估，而国际胆管癌协会分期系统可对癌肿累及胆管树及邻近组织结构的 状况、病情严重程度、可切除性、术式选择及患者的预后进行较为全面的判断。 HC 具有多极化浸润转移的生物学特性，癌肿可沿胆管树向近端和远端胆管浸润，同 时可突破胆管树和侧方侵犯邻近的门静脉、肝动脉和肝实质，且常有区域性的淋巴结和神 经丛转移。因此，根治 HC 应切除受累的肝实质、尾状叶及廓清区域淋巴结和神经丛（应 清扫包括肝门区及肝十二指肠韧带、肝总动脉周围、腹腔干右侧及胰头后的淋巴结和神经 组织）。 HC 的可切除性应从肿瘤病理边界与胆管分离极限点的关系、预留肝脏的血管结构、 预留肝脏的储备功能、手术团队及所在医疗机构的支持条件这四个方面做出全面的评估和 判断。 对梗阻性黄疸合并胆管炎、胆红素5mg/dl 且同时须行大范围肝切除及选择性门静脉 栓塞的 HC 患者，建议实施术前胆道引流（预留侧肝叶）。联合大范围肝切除仅适用于存 在以下情况的患者：单侧肿瘤侵犯超过 P 点或 U 点；单侧不能切除重建的血管侵犯； 单侧肝叶萎缩或肝内转移的 Bismuth、型 HC。 对于肿瘤局限在肝内、常规手术无法切除或合并原发性硬化性胆管炎或肝功能失代偿 且无淋巴结及肝外转移的 HC 患者，可考虑选择肝移植治疗。但由于术前判断淋巴结及肝 外微转移往往较困难，因此肝移植治疗 HC 的效果不佳。 2013 年有国外研究报道采用新辅助放化疗后行肝移植治疗不可切除的 HC 取得了良 好的效果，即先在 2 周内行 5060Gy 的立体定向体部放疗（ SBRT），休息 1 周后，予患 者 1330mg/（m2d）的卡培他滨（capecitabine ）并持续至肝移植手术，切除的肝脏病理 显示大块肿瘤坏死和纤维化，细胞凋亡指数明显增加，患者 1 年生存率可达 83%。 联合肝劈离和门静脉结扎的二期肝切除 联合肝劈离和门静脉结扎的二期肝切除（ALPPS）首先由德国学者汉斯（Hans）于 2012 年报道，并迅速引起国际肝胆外科学界的广泛反响。 手术简介 ALPPS 的一期手术主要包括原位肝脏劈离和右侧门静脉结扎（或离断），待预留的 左外侧叶迅速增生后，再行二期手术切除右侧病肝。 大块肝切除手术安全性的一个重要指标是预留肝体积（FLR）的大小。正常肝脏的 FLR 应不小于 25%，对于有肝功能障碍（如肝硬化）或有肝损伤（多次化疗）的患者其 FLR 应更高（40%），而且 FLR 与患者的体重比应0.5%，否则肝切除术后易导致肝功 能衰竭而致手术失败。 以往增加 FLR 的方法主要有：介入下行荷瘤侧门静脉栓塞（PVE）或外科结扎门 静脉，48 周后待荷瘤侧肝叶萎缩而预留侧肝叶增生后再行手术切除病侧肝脏；对于双 叶多发或转移性病灶先行一叶肝肿瘤的切除或局部消融治疗，术后恢复 46 周待无瘤肝叶 增生后，再完全切除对侧荷瘤肝叶。但术后部分患者在等待期或切除手术时发生肿瘤进展 或转移，从而导致治疗失败。其原因可能与等待肝增生的时间过长或肝再生促进肿瘤生长 有关。 ALPPS 在一期手术时原位劈离肝脏并结扎（或离断）右侧门静脉，只保留肝动脉血 供和肝静脉流出道，并将病侧肝叶覆以塑料膜以彻底阻断左右肝叶的侧支血流，从而使术 后预留肝叶迅速增生肥大，达到安全的大块肝切除的 FLR 标准，ALPPS 二期手术再切除 荷瘤肝叶（图）。 我国开展现状及尚存问题 ALPPS 使以往难以经手术切除病灶的患者（如肝门部胆管癌、巨大肝癌、多发的双 叶肝原发性或转移性恶性肿瘤）有了手术根治的机会。2013 年解放军总医院、复旦大学中 山医院和四川省人民医院均已经成功开展了 ALPPS 手术并取得了良好的效果。 但由于 ALPPS 刚开展不久，仍有许多问题有待于进一步明确：虽然肝脏劈离后肝 再生较 PVE 迅速，但快速肝再生对肝肿瘤的生长有促进作用；加之病肝侧门静脉结扎后其 肝动脉血流量会相应地增加，而肿瘤主要依赖于动脉血供，相应也促进肿瘤的生长；而且 病侧肝叶仍有肝静脉与机体相通，肿瘤的进展与转移仍是影响手术效果的重要因素；原 位肝劈离后由于病侧肝脏仍在体内，其炎症反应及炎症介质的释放较常规手术明显，加之 病侧肝的断面或右肝管的胆漏引起的炎症反应，对机体心、肺、肾等重要脏器的影响仍须 进一步评估，处理不当会影响术后患者的生存率。因此，加强这方面的基础研究很有必要。 肝脏移植面临新的希望与挑战 20 世纪 90 年代以来，肝移植技术的迅猛发展使得供肝短缺的矛盾更加突出。有限的 脑死亡器官捐献数量远不能满足巨大的需求，因此，心脏死亡器官捐献作为扩大供体器官 来源的重要途径再次引起人们的关注。 心脏死亡器官捐献理念简介 心脏死亡器官捐献（DCD）是指心脏停止跳动后的器官捐献。与脑死亡器官捐献 （DBD ）不同，DCD 的捐献者具有严重的中枢神经损伤和（或）不可逆转的脑损伤，但又 没有达到脑死亡标准，此时身体其他器官的功能受损程度因缺氧耐受能力不同而各有不同 （表 1 和表 2）。 经过医生确定患者已经没有复苏的机会，并且亲属已经决定撤除患者的生命支持后， 捐献者的家人可以选择 DCD，为等待器官移植的患者提供了另一种选择。 20 世纪 80 年代后期，西方国家的很多移植中心开始尝试使用 DCD 供体。2001- 2005 年，英国的 DBD 减少了 10%，而 DCD 同期增长了 2.8 倍。20 世纪 90 年代末期， DCD 肝移植数量开始逐年增加，美国和欧洲在 1999 年的 DCD 肝移植数量仅占当年总数 的 0.45%和 0.1%，至 2008 年已分别上升至 4.5%和 2.9%。美国在过去 10 年 DCD 增长 了 7.2 倍。 DCD 目前正在成为可以缓解世界范围内移植器官极度匮乏的解决方法之一。 中国正式启动心脏死亡器官捐献和人体器官分配与共享系统 目前在我国尚未建立具有法律效力的脑死亡判断标准及判定程序，公众对脑死亡的认 识与接受程度不高，其概念仍未被司法机关认定为合法行为，但民众对于“心跳停止即死亡” 的观念根深蒂固。 我国拥有的潜在 DCD 供者数量巨大，而且许多移植中心已掌握了 DCD 器官的获取、 移植、围手术期处理等技术。因此，DCD 是公众、医疗单位、政府和国际社会均可接受的、 能尽快扩大我国器官移植供者来源的重要途径。 中国政府一直致力于将器官移植的标准国际化、正规化、合法化、公开化。国务院于 2007 年 5 月 1 日颁布了人体器官移植条例，规定任何组织或个人不得以任何形式买 卖人体器官。 2009 年 8 月，中国红十字会总会和卫生部在上海联合召开“全国人体器官捐献工作会 议”，宣布启动建立人体器官捐献体系。同年 12 月 30 日下发的 卫生部关于规范活体器 官移植的若干规定严格规定了活体器官移植的细节。 2010 年 7