工艺技术-联苯乙酸车间工艺设计论文(doc 51页)

制药工程课程设计 题 目 30T/a 联苯乙酸车间工艺设计 专 业 绿色制药 班 级 11 级企业班 学生姓名 李启超 指导教师 钟光祥 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 1 目 录 一、 设计任务及意义3 任务3 意义3 二、 产品信息3 产品介绍3 产品性状4 产品用途4 相关药物5 三、 生产方法和工艺流程5 工艺流程确定5 工艺详述13 原料及中间体性质14 工艺流程图20 四、 物料衡算21 生产批次计算21 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 2 投料22 物料初步衡算23 过程物料衡算24 五、 设备计算32 反应釜等的计算32 高位槽等的计算38 泵的选型41 六、 人员配备44 七、 安全生产制度44 八、 附录47 附录一47 附录二48 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 3 一、 设产品信息 任务 年产 30 吨联苯乙酸车间工艺设计 意义 联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重 要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有 较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉 疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节 病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗， 含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已 有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求 呈逐年上升趋势。我国目前生产联苯乙酸的工艺路线存在不 少问题，反应步骤多、生产成本大、生产收率小，所使用的 试剂虽然经过反复筛选，但仍然对环境有不小的影响，工艺 也比较复杂。本设计工作通过优化联苯乙酸合成的工艺条件， 选定合适的反应设备，实现企业的利润最大化，减少对环境 的损害，妥善解决社会的医药难题。因此本设计工作有着重 大的意义。 二、 产品信息 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 4 产品介绍 产品名称：4-联苯乙酸 产品别名：4-二苯基乙酸;联苯-4-乙酸;联苯乙酸;4-联苯基 乙酸,98+%;4-联苯单乙酸;4-联苯基乙酸;4-二苯乙酸 英文名称：4-Biphenylacetic acid 英文别名：Biphenyl-4-AceticAcid;Felbinac;4- Phenylphenylacetic Acid;4-Carboxymethylbiphenyl;4- Biphenylaceticacid ;1,1-Biphenyl-4-Acetic Acid ; P- Biphenylacetic Acid 结构式： OH O CAS 号：5728-52-9 分子式：C 14H12O2 分子量：212.24 产品性状 白色结晶粉末，无臭。熔点 163-165 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 5 产品用途 联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重 要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有 较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉 疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节 病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗， 含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已 有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求 呈逐年上升趋势。 相关药物 联苯乙酸凝胶、联苯乙酸搽剂等 三、 生产方法和工艺流程 工艺流程确定 1. Friedel-Crafts 酰基化催化还原反应 ClCOCOC2H5HCl,AlCl3 COCOC2H5 2H OH COC2H5 H2O OH COH CH2COH Friedel-Crafts酰基化-催化还原反应,如图所示。以联苯为 起始原料，先经酰化反应再经还原、水解，最后在碘和红磷 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 6 的作用下合成联苯乙酸，最终收率70 %。此反应路线收率尚 可，但是反应步骤多，耗时长，整个反应需要三十多个小时， 且操作过程比较繁琐。 2. 联苯与氯乙酸反应 CH2COOH 联苯与氯乙酸反应如图所示。此路线用联苯和氯乙酸在氧化 铁作催化剂，溴化钾作助催化剂的条件下反应合成联苯乙酸， 收率25%。此反应步骤简单，仅一步反应即合成了联苯乙酸， 但是产率过低。 3. 氯甲基化格氏反应 HCHOHCl CH2Cl MgEt 2O CO2 HCl CH2COOH 氯甲基化 - 格氏反应如图所示。此路线以联苯为起始原料经 氯甲基化反应再通过制成格式试剂，最后与二氧化碳反应， 酸化后得到联苯乙酸，最终收率45.45%。此反应中有两处需 要严格控制反应温度，一个是氯甲基化反应，另一个是格式 试剂与二氧化碳反应。另外制备格式试剂时需用到无水乙醚， 存在安全隐患用时需谨慎。总的来说，此合成路线条件要求 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 7 较为苛刻。 4. 氯甲基化氰化反应 (CH2O)n/HClZnCl2 CH2Cl NaCNCat CH2CN 5%H2SO4 CH2COH 氯甲基化 - 氰化反应如图所示。此反应亦是通过联苯的氯甲 基化反应得到氯甲基联苯，后通过氰化钠取代再酸化得联苯 乙酸，总收 72.1%。 CH2Cl K4Fe(CN)6Cu(OAc)2,DMF CH2CN 5%H2SO4 CH2COOH 用亚铁氰化钾替代氰化钠进行上述反应，得到了良好的产率。 此合成路线用环境友好试剂亚铁氰化钾作为氰化试剂，以 Cu（OAc）2/DMF 为催化体系催化氯代烃的氰基化反应合成联 苯乙酸，收率82%。此方法回避了剧毒的氰化钠，亚铁氰化钾 中的6个CN-均可与卤素交换，在反应中用量不多，不会造成 对环境的污染但不足之处在于氰化反应需在无水条件下进行， 需氮气保护，否则产率较低。 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 8 CH2Cl CO,NaOH,TBAI,CatHCl CH2COOH 从联苯氯苄一步合成了联苯乙酸，收率80%。 此反应避免了 氰化反应，但是反应要在一个大 气压的一氧化碳的条件下进 行24h，时间稍长。 5. Friedel-Crafts 酰基化 Willgerodt-Kindler 反应 COCH3Ac2OAlCl3,CS O NH, S CH2 ON O NaOH C2H5OH CH2COOH Friedel-Crafts酰基化 Willgerodt-Kindler反应如图所示。 反应以联苯为起始原料，与醋酐发生傅克酰基化反应生成联 苯乙酮，后经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，产率 65.7%。此路线步骤相对简单，收率尚可，只是酰化一步用到 了极易燃二硫化碳，给反应带来了安全隐患。李泽晨用二氯 甲烷代替了易燃的二硫化碳，总收率63.6%。 6. 联苯与 - 烷硫基氯乙酸酯酰化反应 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 9 ClCHCOOC2H5SCH 3 CHCOOC2H5 SCH3Zn CH2COOH CH2COOH 联苯与-烷硫基-氯乙酸酯酰化反应如图所示。联苯与-烷 硫基-氯乙酸酯进行傅克反应，而后通过还原水解生成联苯乙 酸，产率79%。此反应步骤短，产率较高，但是用于反应的硫 化物不易制备，无疑会增加生产成本。 7. 联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应 H 3COC-CH2OSO2PhAlCl3 CH2COOCH3 NaOH CH2COONa H+ CH2COOH 联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应如图所示。此方法是联苯与 取代的磺酰氧基乙酸酯经傅克反应生成联苯乙酸乙酯，再经 水解酸化得联苯乙酸，收率 70%。 8. 苯乙腈为起始原料 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 10 CH2CNHNO3H2SO4 CH2CNO2N Fe，HCl CH2CNH2N C6H6,ClCOH,C5H1ONOCu，TBTA CH2CNH2SO4HAc CH2COH 如图所示，此反应以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶 联、水解四步反应合成联苯乙酸，收率27.6%。此路线步骤多， 收率低。 9. Suzuki 反应合成联苯乙酸 B(OH)2+ CH2COEtBr CH2COEt 1)EtOH,NaOH2)HCl CH2COH Pd(Ph3)4 如图所示，采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过 Suzuki 偶联反 应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率 78.3%。 反 应步骤少，产率较高，用于 Suzuki 反应的催化剂 Pd（PPh3）4 对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保 护中进行，条件较为苛刻。另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获 得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。利 用 Suzuki 反应合成联苯乙酸研究较多的是用对溴苯乙酸与苯 硼酸在新型催化剂的作用下一步合成联苯乙酸，产率在 79-99%不 等。以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收率 89% 。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，是一 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 11 条比较好的合成联苯乙酸的路线。但原料对溴苯乙酸价格较贵， 生产成本高，另一关键问题是如何降低催化剂的成本。 B(OH)2+ CH2COHBr PdPh2P(CH2)nNH2THF,H2O CH2COH 为了降低成本，有些研究者尝试用对氯苯乙酸与苯硼酸反应进 行联苯乙酸的合成，但是产率相对不高 50-80%。 10. Suzuki 偶联 Willgerodt-Kindler 反应 B(OH) 2+ COCH3Br THF,MeOH COCH3Pd(Ph3)41) ONH, S 2)NaOH;HCl CH2COH 如图所示，此反应用苯硼酸与对溴苯乙酮通过 Suzuki 反应得 到联苯乙酮，再经 Willgerodt-Kindler 反应生成联苯乙酸， 总收率 40%。此工艺路线步骤少，原料都是基本的有机化工产 品，易于获得，在此路线中 THF 取代了经典 Suzuki 反应中的 介质苯，降低了毒性但是催化剂对空气和水敏感，操作条件较 为苛刻。 11. 钾盐与卤苯反应 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 12 CH2COOHCHKCOOK+ I NH3(l),hv5h 如图所示，此反应利用钾盐在液氨中紫外灯的 照 射 下 一 步反应合成联苯乙酸，收率 73%。反应中的原料较贵，需要寻 求价廉易得的原料降低合成成本。 12. 有机锌试剂与卤代物反应 CH2COOH CH2COCH3 CH2ZnClCH2Cl Zn+0,THF CH2ZnCl +ClCOOEtPd(Ph3)4THF,rt,24h KOH 如图所示，此反应用有机锌试剂合成联苯乙酸，最终产率 63%。此方法独特，有机锌化合物的获得也相对简单，但是反 应中用到了对于空气和潮气敏感的催化剂，反应时间也相对 较长。 综上所述：Suzuki 偶联 Willgerodt-Kindler 反应是比较理 想的工业生产工艺流程。一，此反应中的原料都是基本的有 机工业原料，廉价易得；二，反应第一步为偶联反应，且总 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 13 步骤只有两步，同时根据文献资料，偶联收率 90%左右，第二 步 Willgerodt-Kindler 反应采用李泽晨工艺收率可以提高到 70%左右，而溶剂可以回收利用，所以综合原子利用率比较高， 符合绿色化学概念是今后发展方向；三，反应流程简单，方 便控制。四,综合收率 63%,收益较好 工艺详述： B(OH) 2+ COCH3Br THF,MeOH COCH3Pd(Ph3)41) ONH, S 2)NaOH;HCl CH2COH 联苯-4-乙酮的合成 在经氮气吹扫后并保持其继续流通的条件下，将对溴苯乙酮 （9.8g，0.05mol） 、30mL 四氢呋喃和四(三苯基膦)合钯 (0.6g，0.5mmol)加入 50mL 烧瓶，室温下搅拌 10min 后， 再加入 20%过量的苯硼酸 (7.26 g，0.06mol)以及 K2CO3（2g，14.5mmol） ，开始加热至 60左右，并保持反应 系统有氮气一直流通。两小时后，停止加热。冷至室温后， 在冰-水冷却下，小心加入浓盐酸中和反应液到 pH 值为 7， 然后减压蒸馏除去四氢呋喃，残留液用乙醚（415mL）萃取， 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 14 合并萃取得到的乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥, 滤去干燥剂 并旋转蒸乙醚后，得白色结晶状粉末 9.5g。收率为 89.6%。 ，mp 116118（文献：116118） 。 吗啉硫代酰甲基联苯的合成 在 50mL 的圆底烧瓶中加入上步反应制得的联苯乙酮 （3.92g， 0.02mol） 、沉降硫（1.05g，0.033mol）和吗啉 （6.5g ，0.075mol） ， 加热至回流,搅拌 8h。反应毕，降温 到 80,加入甲醇（25mL） ， 继续搅拌 0.5h，过滤，冷却滤液， 析出结晶； 抽滤分离出此结晶， 联苯-4-乙酸的合成 50mL 的圆底烧瓶中加入上步产物， 加入 70%乙醇 30mL 和 50%的 NaOH 溶液 10mL 的混合溶液，加 热至回流,搅拌 6h。 反应结束经减压回收乙醇后，残 留液体加入 20ml 水，用 5 的盐酸调节 pH=9,再用活性炭脱色, 滤液继续用 5的盐酸调 节 pH= 2，此时有白色固体析出，抽滤得粗品联苯乙酸。用水 重结晶，得白色晶体，2.7g（63%） ，mp163165（文献： 163165） 。 原料及中间体性质 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 15 产品名称：4-溴苯乙酮 英文名称：4-Bromoacetophenone 结构式： Br O CAS 号：99-90-1 分子式：C8H7BrO 分子量：199.04 产品性质：白色片状结晶。熔点 51，沸点 255.5 （97.9kPa） ，130（1.46kPa） ，117（0.93kPa） 。溶于乙醇、 乙醚、冰醋酸、苯、二硫化碳和石油醚，不溶于水。易随水 蒸气挥发。用作医药中间体 产品名称：苯硼酸 英文名称：Phenylboronic acid 结构式： BOH OH 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 16 CAS 号：98-80-6 分子式：C6H7BO 2 分子量：121.93 产品性质：白色斜方晶体，在水和苯等溶剂中溶解度不大， 易溶于乙醚和甲醇。熔点:216-219。用于 Suzuki 偶联反应。 产品名称：联苯-4-乙酮 英文名称：4-Acetylbiphenyl 结构式： O CAS 号：92-91-1 分子式：C14H12O 分子量：196.24 产品性质：白色固体结晶。熔点 116-118。抗炎剂联苯乙 酸的中间体。 化学试剂性质 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 17 试剂名称：四氢呋喃 英文名称：Tetrahydrofuran（THF） 结构式： O 分子式：C4H8O 分子量：72.11 试剂性质：无色透明液体，有乙醚气味。 与水、醇、酮、苯、 酯、醚、烃类混溶。易燃液体，与空气混合可爆; 在空气中 能形成可爆的过氧化物。中毒。 试剂名称：四(三苯基膦)合钯 英文名称：Trtrakis（Triphenylphosphine）Palladium 分子式： PdP(C6H5)34 分子量：1155.58 试剂性质：黄色晶体，熔点 100105，115分解。空气中 不稳定。易溶于苯，溶于二氯甲烷和氯仿，微溶于丙酮，四 氢呋喃和乙腈。 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 18 试剂名称：碳酸钠 分子式： Na2CO3 分子量：105.99 产品性质：常温下为白色无气味的粉末或颗粒，有吸水性。 试剂名称： 乙醚 分子式： C4H10O 分子量：74.12 试剂性质：无色易挥发的流动液体，有芳香气味。具有吸湿 性，味甜。溶于乙醇、苯、氯仿及石油，微溶于水。易燃液 体，中毒。闪点（）：-45；爆炸下限（% ）：1.9；引燃温 度（）：160；爆炸上限（%）：36.0；最小点火能（mJ）： 0.33 灭火剂：抗溶性泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。 试剂名称： 无水硫酸镁 分子式： MgSO4 分子量：120.36 试剂性质：吸水较快，且为中性化合物，对各种有机物均不 起化学反应 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 19 试剂名称：沉降硫 试剂性质：淡黄色。熔点约 117 摄氏度。 试剂名称：吗啉 分子式：C4H9NO 分子量：87.12 试剂性质：常温下是一种无色油状液体，能与水、丙酮、醚、 苯、醇、乙二醇和油类混溶，有吸湿性和氨味，可随水蒸汽 挥发。中毒。 试剂名称：甲醇 分子式：CH4O 分子量：32.04 试剂性质：无色、透明、易燃、易挥发的有毒液体。相对密 度 0.792(20/4) ，熔点 -97.8，沸点 64.5，闪点 12.22， 自燃点 463.89，蒸气密度 1.11，蒸气压 13.33KPa(100mmHg 21.2)，蒸气与空气混合物爆炸极限 636.5 %（体积比） ，能与水、乙醇、乙醚、苯、酮、卤代 烃和许多其他有机溶剂相混溶。低毒。 试剂名称：氮气 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 20 分子式：N2 分子量：28 试剂性质：无色无味的气体，且通常无毒 工艺流程图 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 21 SUZUKI PH 1 1 2 2 1 2 1 3 3 344 2 5 6 四、 物料衡算 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 22 生产批次计算 联苯-4-乙酮的合成工段 通氮气 20min,加料 0.5h,搅拌 10min,加热 1.5h,反应 2h,冷 却 1h,酸化 1h,蒸馏 2h,萃取 2h,过滤 1h,干燥 4h,蒸馏 2h,出 料 0.5h, 总计 18h 吗啉硫代酰甲基联苯的合成工段 加料 0.5h,加热 1.5h, 反应 8h,冷却 1h, 反应 0.5h, 冷却结 晶 4h, 过滤 1h,出料 0.5h 总计 17h 联苯-4-乙酸的合成工段 加料 0.5h, 加热 1.5h, 反应 6h,酸化 0.5h,脱色 1h, 过滤 1h, 酸化 0.5h, 过滤 1h,重结晶 4h, 过滤 1h, 干燥 4h, 出料 0.5h 总计 21.5h 所以设定每天生产一批,年产 30t,一年 300 工作日,即 一年生产 300 批,每批 100Kg,即 100Kg/天=100Kg/批。 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 23 投料 1. 联苯-4-乙酮合成 联苯-4-乙酮合成 收率:0.896 对溴苯乙酮 9.8g 50mmol THF 30ml 369.9mmol Pd(PPh3)4 0.6g 0.5mmol 苯硼酸 7.26g 60mmol K2CO3 2g 14.5mmol 乙醚 60ml 577.6mmol 2. 联苯乙酸合成 联苯乙酸合成 收率:0.703 联苯乙酮 3.92g 20mmol 沉降硫 1.05g 33mmol 吗啉 6.5g 75mmol 甲醇 25ml 617mmol 70%乙醇 30ml 50%NaOH 10ml 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 24 物料初步衡算 联苯乙酸合成 收率:0.703 M 联苯乙酸 =30T/a*1000/300=100Kg/d=0.471Kmol/d M 联苯乙酮 =0.471/0.703=0.670Kmol/d=131.48 Kg/d M 沉降硫 =0.670*33/20=1.105Kmol/d=35.36 Kg/d M 吗啉=0.670*75/20=2.51Kmol/d=218.67 Kg/d M 甲醇=0.670*617/20=20Kmol/d=808L/d=640.8 Kg/d M70%乙醇=808*30/25=970 L/d=834.2 Kg/d M50%NaOH=808*10/25=323.2 L/d=492.97 Kg/d 联苯-4- 乙酮合成 收率:0.896 M 对溴苯乙酮 =0.670/0.896=0.748Kmol/d=148.8 Kg/d M Pd(PPh3)4=0.748*0.5/50=0.00748Kmol/d=8.64 Kg/d M 苯硼酸 =0.748*60/50=0.8976Kmol/d=109.44 Kg/d MTHF=0.748*369.9/50=5.534Kmol/d=399.06 Kg/d M 乙醚=0.748*577.6/50=8.641Kmol/d=640.47 Kg/d MK2CO3=0.748*14.5/50=0.217Kmol/d=22.99 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 25 过程物料衡算 1. 反应釜 1 假设所有损失集中 suzuki，收率为 0.896，此后收率为 100% 进料 出料 对溴苯乙酮 148.8 Kg/d THF 399.06 Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d 苯硼酸 109.44 Kg/d K2CO3 22.99 Kg/d 总计：688.93 Kg/d 联苯乙酮 131.48 Kg/d 苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d 对溴苯乙酮 15.475Kg/d THF 399.06 Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d KBr+KOB(OH)2+CO2 97.794 Kg/d 总计：688.93 Kg/d 2. 蒸馏塔 1 假设溶剂回收率为 80%，所以回收 THF319.23 Kg/d；对溴苯 乙酮在蒸发过程中挥发。 进料 出料 联苯乙酮 131.48 Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d 苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d KBr+KOB(OH)2 88.319 Kg/d 总计：264.92 Kg/d 回收 THF 319.23 Kg/d 损失 THF 79.812 Kg/d 对溴苯乙酮 15.475Kg/d CO2 9.548 Kg/d 总计：424.065 Kg/d 联苯乙酮 131.48 Kg/d THF 399.06 Kg/d 苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d 对溴苯乙酮 15.475Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d KBr+KOB(OH)2+CO2 97.794 Kg/d 总计：688.93 Kg/d 总计：688.93 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 26 3. 离心机 1 萃取。在离心机中加入乙醚，进行萃取、洗涤、过滤操作 回收催化剂。 进料 出料 乙醚层 水层 联苯乙酮 131.48 Kg/d 乙醚 640.47 Kg/d 总计：771.95 Kg/d 苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d KBr+KOB(OH)2 88.319 Kg/d 总计：133.44 Kg/d 联苯乙酮 131.48 Kg/d Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d 苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d KBr+KOB(OH)2 88.319 Kg/d 乙醚 640.47 Kg/d 总计：905.39 Kg/d 总计：905.39 Kg/d 干燥，过滤。假设加入无水硫酸镁为液体的 5% （W/V ） 过滤出无水硫酸镁回收 进料 出料 回收无水硫酸镁 40 Kg/d 少许水（不计入 重量） 总计：40 联苯乙酮 131.48 Kg/d 乙醚 640.47 Kg/d 总计：771.95 Kg/d 联苯乙酮 131.48 Kg/d 乙醚 640.47 Kg/d 无水硫酸镁 40 Kg/d 总计;811.95 Kg/d 总计;811.95 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 27 4. 蒸馏塔 2 假设溶剂回收率为 80%，所以回收乙醚 521.367 Kg/d 进料 出料 联苯乙酮 131.48 Kg/d 总计：131.48 Kg/d 回收乙醚 512.367 Kg/d 损失乙醚 128.094 总计：649.461 Kg/d 联苯乙酮 131.48 Kg/d 乙醚 640.47 Kg/d 总计：771.95 Kg/d 总计;771.95 Kg/d 5. 反应釜 2 假设所有损失集中在此步缩合反应中，收率为 0.703，此后收 率为 100% 进料 出料 联苯乙酮 131.48 Kg/d 沉降硫 35.36 Kg/d 吗啉 218.67 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 总计;1026.31 Kg/d 对吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 沉降硫 20.288 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1026.31 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 28 6. 离心机 2 分离出沉降硫回收 进料 出料 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1006.022 Kg/d 沉降硫 20.288 Kg/d 总计：20.288 Kg/d 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 沉降硫 20.288 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1026.31 Kg/d 总计：1026.31 Kg/d 7. 结晶器（反应釜 3） 进料 出料 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1006.022 Kg/d 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1006.022 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 29 8. 离心机 3 滤液中甲醇、吗啉用分馏回收 进料 出料 吗啉硫代酰甲基 联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 水 8.478 Kg/d 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d 甲醇 640.8 Kg/d 水 8.478 Kg/d 总计：1006.022 Kg/d 总计：1006.022 Kg/d 9. 反应釜 4 因为之前假设缩合反应步骤收率为 0.703，所以此步收率为 100% 进料 出料 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d 70%乙醇 834.2 Kg/d 50%NaOH492.97 Kg/d 总计：1465.29 Kg/d 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d 70%乙醇 834.2 Kg/d 50%NaOH+水 442.988 Kg/d 硫化钠 36.738 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 总计：1465.29 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 30 10. 蒸馏塔 3 假设溶剂回收率为 80%，所以回收乙醇 483.26 Kg/d 进料 出料 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d 50%NaOH+水 673.114Kg/d 硫化钠 36.738 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 总计：861.216 Kg/d 回收乙醇 483.26 Kg/d 损失乙醇 120.81 Kg/d 总计 604.072 Kg/d 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d 70%乙醇 834.2 Kg/d 50%NaOH+水 442.988 Kg/d 硫化钠 36.738 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 总计：1465.29 Kg/d 总计：1465.29 Kg/d 11. 反应釜 5 进料 出料 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d 50%NaOH+水 673.114Kg/d 硫化钠 36.738 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 5%盐酸（重量不计） 活性炭（重量不计） 总计： 861.216Kg/d 联苯乙酸 100 Kg/d 50%NaOH+水+NaCl+NaHS 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 活性炭（重量不计） 总计： 861.216Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 31 12. 离心机 4 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 50%NaOH+水 +NaCl+ NaHS 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 活性炭（重量不 计） 联苯乙酸 100 Kg/d 50%NaOH+水+NaCl+ NaHS 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 活性炭（重量不计） 总计： 861.216Kg/d 总计：861.216 Kg/d 13. 反应釜 6 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 50%NaOH+水+NaCl+ NaHS 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 盐酸（重量不计） 总计： 861.216Kg/d 联苯乙酸 100 Kg/d 水+NaCl+H2S 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 总计： 861.216Kg/d 14. 离心机 5 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 水+NaCl+H2S 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 联苯乙酸 100 Kg/d 水+NaCl+H2S 720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d 总计： 861.216Kg/d 总计; 861.216Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 32 15. 结晶釜（反应釜 7） 重结晶过程产品损失已计入缩合反应之中，重结晶率 100% 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 总计： 100 Kg/d 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 总计： 100 Kg/d 16. 离心机 6 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 总计： 100 Kg/d 总计; 100 Kg/d 17. 烘房 进料 出料 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 联苯乙酸 100 Kg/d 水（用量不计） 总计： 100 Kg/d 总计： 100 Kg/d 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 33 五、 设备计算 反应釜等的计算 1. 反应釜 1 对溴苯乙酮 148.8 Kg/d =90.35L/批; THF 399.06 Kg/d=399.06 L/批; Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d=7.24 L/批;苯硼 酸 109.44 Kg/d=96.85 L/批;K2CO3 22.99 Kg/d=9.08 L/ 批 V=90.35L/批+399.06 L/批+7.24 L/批+96.85 L/批+9.08 L/ 批=602.58 L/批 取装料系数为 0.7,则 Vr=602.58 L/0.7=860L,所以选择公称 容积为 1000L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) HG/T 2371-2003 1000 1100 4.5 1176 3.0 2. 蒸馏釜 1 联苯乙酮 131.48 Kg/d=127.89 L/批;THF 399.06 Kg/d=399.06 L/批;苯硼酸偶联及脱硼 36.481 Kg/d36 L/ 批;对溴苯乙酮 15.475Kg/d=9.4 L/批;Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d=7.34 L/批;KBr+KOB(OH)2+CO2 97.794 Kg/d97 L/批 V=127.89 L/批+399.06 L/批+36 L/批+9.4 L/批+7.34 L/批 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 34 +97 L/批=676.7L/批 取装料系数为 0.7,则 Vr=602.58 L/0.7=966.7L 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （mm） 计算容积 VJ(L) K1000HG/T31262009 1000 1200 1132 3. 离心机 1 联苯乙酮 131.48 Kg/d;Pd(PPh3)4 8.64 Kg/d;苯硼酸偶联 及脱硼 36.481 Kg/d;KBr+KOB(OH)2 88.319 Kg/d;乙醚 640.47 Kg/d M=905.39 Kg/d 故可选 SS 1000N 三足式离心机分批操作。 4. 蒸馏釜 2 联苯乙酮 131.48 Kg/d=127.89 L/批；乙醚 640.47 Kg/d=897.6 L/批 V=127.89 L/批+897.6 L/批=1025.5 L/批 取装料系数为 0.7,则 Vr=1025.5 L/0.7=1465L 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （mm） 计算容积 VJ(L) K1500HG/T31262009 1500 1300 1714 5. 反应釜 2 联苯乙酮 131.48 Kg/d=127.89 L/批；沉降硫 35.36 Kg/d=17.5 L/批；吗啉 218.67 Kg/d=218.67 L/批；甲醇 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 35 640.8 Kg/d=811 L/批 V=127.89 L/批+17.5 L/批+218.67 L/批+811 L/批=1175 L/ 批。 取装料系数为 0.7,则 Vr=1175 L/0.7=1678L,所以选择公称容 积为 1000L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) HG/T 2371-2003 2000 1300 7.2 2179 4.0 6. 离心机 2 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d ；联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d；甲醇 640.8 Kg/d；沉降硫 20.288 Kg/d 水 8.478 Kg/d M=1026.31 Kg/d 故可选 SS 1000N 三足式离心机分批操作。 7. 结晶器（反应釜 3） 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d=92 L/批;联苯乙酮 39.05 Kg/d=37.98 L/批;吗啉 177.637 Kg/d=177.637 L/批;甲 醇 640.8 Kg/d=811 L/批;水 8.478 Kg/d=8.478 L/批 V=92 L/批+37.98 L/批+177.637 L/批+811 L/批+8.478 L/批 =1127L/批 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 36 取装料系数为 0.7,则 Vr=1127 L/0.7=1610L,所以选择公称容 积为 2000L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) HG/T 2371-2003 2000 1300 7.2 2179 4.0 8. 离心机 3 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d ；联苯乙酮 39.05 Kg/d 吗啉 177.637 Kg/d；甲醇 640.8 Kg/d；水 8.478 Kg/d M=1006.022 Kg/d 故可选 SS 1000N 三足式离心机分批操作。 9. 反应釜 4 吗啉硫代酰甲基联苯 138.12 Kg/d=92 L/批；70%乙醇 834.2 Kg/d=970 L/批；50%NaOH492.97 Kg/d=323.2 L/批 V=92 L/批+970 L/批+323.2 L/批=1385 L/批 取装料系数为 0.8,则 Vr=1385 L/0.8=1731.5L,所以选择公称 容积为 2000L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 37 HG/T 2371-2003 2000 1300 7.2 2179 4.0 10. 蒸馏釜 3 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d=107.3 L/批；70%乙醇 834.2 Kg/d=970 L/批；50%NaOH+水 442.988 Kg/d=460 L/批；硫 化钠 36.738 Kg/d=19.75 L/批；吗啉 41.034 Kg/d=41 L/ 批 V=107.3 L/批+970 L/批+460 L/批+19.75 L/批+41 L/批 =1598 取装料系数为 0.8,则 Vr=1598 L/0.8=1997L 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （mm） 计算容积 VJ(L) K2000HG/T31262009 2000 1450 2530 11. 反应釜 5 联苯乙酸钠盐 110.33 Kg/d=107.3 L/批；50%NaOH+水 673.114Kg/d=700 L/批；硫化钠 36.738 Kg/d=19.75 L/批； 吗啉 41.034 Kg/d=41 L/批；5%盐酸（重量不计） V=107.3 L/批+700 L/批+19.75 L/批+41 L/批=857.8 L/批 取装料系数为 0.7,则 Vr=857.8 L /0.7=1225L，所以选择公 称容积为 1500L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) HG/T 2371-2003 1500 1200 5.8 1641 3.0 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 38 12. 离心机 4 联苯乙酸 100 Kg/d；50%NaOH+水+NaCl+ NaHS；720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d；活性炭（重量不计） M=861.216Kg/d 故可选 SS 1000N 三足式离心机分批操作。 13. 反应釜 6 联苯乙酸 100 Kg/d=98 L/批；50%NaOH+水+NaCl+ NaHS 720.182 Kg/d=820 L/批;吗啉 41.034 Kg/d= 41.034L/批； 盐酸（重量不计） V=98 L/批+820 L/批+41.034L/批=959 L/批 取装料系数为 0.7,则 Vr=959 L /0.7=1370L，所以选择公称 容积为 1500L 的搪玻璃开式反应釜, 锚式搅拌器 反应釜型号 公称容积 VN(L) 公称直径 （ mm） 夹套换热面 积（m3) 计算容积 VJ(L) 电动机功率 （kw) HG/T 2371-2003 1500 1200 5.8 1641 3.0 14. 离心机 5 联苯乙酸 100 Kg/d;水+NaCl+H2S;720.182 Kg/d 吗啉 41.034 Kg/d; M=861.216Kg/d 故可选 SS 1000N 三足式离心机分批操作。 联苯乙酸工艺设计 绿色制药协调创新中心 李启超 201118360207 39