干细胞相关可用点

新政策评论 最近，国家卫生计生委与 SFDA 共同组织制定了干细胞临床研究管理办法（试行） ， 可以说毫无新意、毫无见地，甚至挥刀自宫和为虎作伥。现分析如下，供大家思考。 一、 政策出台之背景 1 - 5 S1 F p- y5 B. - v 1 国内外干细胞研究应用现状：7. m. i0 U A 干细胞是热点和前沿，是好东东，在国外不但临床试验而且被批准临床治疗应用都有许 多先例了； B 但临床有效性和安全性目前仍然有争议和顾虑，但主要针对 ESC 和 iPS 细胞，而 MSC、HSC 等成体干细胞则几乎被广泛认可。 2 国内的问题：18 y A 干细胞技术到底是按三类医疗技术还是按药品应用，目前均被认可，但管理方式完全 不一样，因此，看似左右逢源实则左右为难；, x“ p p/ Z* B 上述两种方式的管理都没有明确实施路径和方案，导致无相关部门来认真处理，从而 显得干细胞应用非常无序，其实就是乱；* T- 6 t; a1 M C 一直说出台政策，却千呼万唤始出来、姗姗来迟。 二、 对目前试行办法政策的评价! y r5 k* N3 x$ P 1 不是以人为本和以多数人利益为出发点：政策既不为患者考虑，也不为学术考虑，对前 者是设置障碍和自缚手脚，对后者是自甘落后； 2 既不说临床试验，也不说临床技术应用，却出台临床研究的政策：没有正视问题，而是 逃避现实、顾左右而言他，显得牛头不对马嘴；% D5 d8 M( v N# V9 x3 p, B 三、 应该如何制定这个政策？ 1 开放性原则：宽进严出 2 改革原则：以重罚代管 确立相应的技术标准、应用程序和收费标准后，放开医疗机构和公司的准入，但设立相应 的标准检查部门或第三方检测机构来评判，对不合乎相关标准的单位和人员进行重罚，让 违反者永世不得翻身再从事该领域。 创新？垄断？# q2 k! H. L% R 1.本办法与现行中华人民共和国药品管理法 相违背) f5 R. T, Q4 + k“ _, G3 q; 本办法第七条（四） “建立干细胞制剂质量受权人制度；具有完整的干细胞制剂制备和临床 研究全过程质量管理及风险控制程序和相关文件（含质量管理手册、临床研究工作程序、 标准操作规范和试验记录等） ”、第十二条“ 干细胞制剂质量受权人应当具备医学相关专业背 景， ”与中华人民共和国药品管理法第二十二条 医疗机构必须配备依法经过资格认 定的药学技术人员。非药学技术人员不得直接从事药剂技术工作。第二十三条 医疗机 构配制制剂，须经所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门审核同意，由省、自 治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，发给医疗机构制剂许可证 。无医疗机 构制剂许可证的，不得配制制剂。两相相互矛盾。 2. 本办法制定目的不明确，没有给临床研究后指明出路 研究完成后 “不得直接进入临床应用” ， 研究的意义和研究的成果不明确。0 S7 O. + w. Z( G 3.本办法可实施性甚微，鼓励行业内垄断 办法要求临床研究机构“具备完整的干细胞质量控制条件、全面的干细胞临床研究质量管理 体系和独立的干细胞临床研究质量保证部门”，将与临床机构职能不相称的包括干细胞制剂 制备、检验且符合干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行) 的要求、质量授 权人、人员资质、GMP 质量管理体系、内审、外审等大量软硬件条件强加给临床研究机构， 不符合国内医疗机构现状，一方面临床机构内实施 GMP 的能力和监管力度将遭受质疑；另 一方面，干细胞制剂制备与临床研究均由临床研究机构承担，即便临床研究机构能够达到 本办法的要求，必将会出现干细胞的临床研究仅掌握在极其少数的机构中，形成行业内垄 断，大量的已经建立了成熟的干细胞新药研发技术平台、代表国内领先水平的干细胞创新 研发机构（非临床机构）在本办法下被排除门外。0 x- k, M# : G* Y5 u 但是附件 2 的四、研究人员的名单和简历（包括临床研究单位和制剂研制单位） ，似乎临床 研究单位和制剂单位是有所区分的，怎样理解“临床研究单位和制剂研制单位” 的划分。- K7 Y; K5 q7 R1 z- C$ p 6 y9 u: V! w3 e% J 4.本办法力图强调将临床研究与新药注册的临床试验区分，却始终含混不清$ q“ A3 K- r5 3 F+ B! | N/ a9 l 本办法附件 2 备案资料的六 -九、特别是十一“ 临床前研究报告，包括细胞水平和动物实验 的安全性和有效性评价。 ”显然都是新药申请临床试验的必要文件，对于自体干细胞治疗, 是 否需要动物安全性和有效性评价？对于供者干细胞治疗，需要提交的临床前研究报告与申 报新药临床试验更是没有区别。 办法提出自文件发布之日起， “干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。意思是 不按医疗技术管理，那按什么管理？1 Z4 d5 9 H8 a! v9 e4 Y “依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结 果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。 ”这样的临床报告是例数不限、非多中心、非 对照、非双盲的研究结果，能否满足药品评审有待考量。 国家卫计委与国家食药总局联合制订干细胞临床研究管理办法（试行） 中明确：本办法 不适用于按药品申报的干细胞临床试验，完成的干细胞临床研究不得直接进入临床应用， 干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。2 . : M v3 R. n# z; y A. 干细胞制剂不是药品，不属于药品注册管理办法 (局令第 28 号) 管辖范围 不归 CFDA 管； B. 干细胞制剂也不是医疗机构制剂，不属于医疗机构制剂注册管理办法 （局令第 20 号） 不归不归 CFDA 管； ( ! h. Z4 R6 r8 H/ M5 q) F C. 干细胞制剂也不是医疗器械，不属于医疗器械注册管理办法(局令第 4 号)管辖范围 不归 CFDA 管； # c- x/ 2 2 S- ( R L D. 干细胞制剂不是医疗技术，不属于医疗技术临床应用管理办法 （卫医政发 18 号）管 辖范围 不归卫计委管； u1 N/ D% t M% e- 4 d- 7 “ J E. 干细胞目前还不能当做食品、化妆品使用，也不属 CFDA 管辖范围。 0 t, v. p4 V* b - ) d“p. g F. 国家卫计委是马，国家食药监局是驴，既然是两个生出的孽种都脱不了干系，只好共同 来抚养；8 b“ t1 ? 干细胞药物开发者无知者无畏急功近利，试图将不成熟的实验室 技术推向临床，碰得鼻青脸肿后一味地责怪“审评官不懂细胞“、”“政策 不到位”和“政府不作为”，从不思反省自身问题，死到临头来也没弄明 白“药”到底是什么。) 5 $ a. i. ?0 x8 H * A u0 e4 h$ G% Y T8 v6 k“ q7 * g 在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，细胞制品无法满足药 物的质量可控性要求，更无从通过药物基本的安全性与有效性评价。 “ X, E6 w% V( r: m6 z 科学家的任务是揭示“是什么”、和“为什么 ”等自然现象，在完成 干细胞的发现与作用机理探索后，其主要使命已经完成，应将技术创 新的主导地位让于工程师，由工程师将实验室的瓶瓶罐罐操作模式转 化为标准化、自动化、规模化产业运行模式。/ d9 b1 U6 X: v3 y) a( I, N3 s u: 政府在新药审评队伍中也应充实熟知细胞制备技术的工程师，积 极起草“细胞制品质量管理规范（GTP）”等标准，借鉴先进国家经验主 动探索药品临床研究的“备案制”，完成“审批”向“监督”的责任转换。 X! L7 u( e8 g1 m$ S + i1 I$ z y. K# G; M4 2 ? 在我国科技体制中科学与技术不分，在行政体制中审批与监管责 任不明，技术向产业转化过程中形成了政府错位，科学家越位，工程 师缺位局面。 国家干细胞技术发展规划、计划、重大创新专项的立项和评价过 程中，科学家占据了决策的完全主导地位，缺少来自产业界的声音， 这违背了创新体系以市场为导向的铁律，也造成了重点扶持拥有决策 权科学家所在领域的现状。6 s5 # h% ?) 4 K y2 o7 c“ _) w8 z q, l# n 企业家和工程师的缺位，已成为我国干细胞创新潜在的阿喀琉斯 之踵。2 g- d B7 b4 K6 _0 _ 2 C u# Q) B2 F5 B- E1 v 实行备案制管理并公开信息“ F* C1 $ Y p( r 7 F 干细胞研究是近年来医学前沿重点发展领域，目前在心肌梗死、脊髓损伤、肝硬化、 糖尿病等多领域方兴未艾。征求意见稿将规范的范畴是，应用人自体或异体来源的干细胞 经体外操作后输入(或植入) 人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。 根据征求意见稿，干细胞临床研究将实行备案制管理而非审批制，更强化研究的过程 管理，并建立信息公开制度。 征求意见稿提出，机构在开展干细胞临床研究项目前，应对干细胞临床研究项目进行 学术、伦理审查，并报省级卫生计生行政部门会同食药监管部门审核后向国家卫生计生委 与国家食药监管总局备案。同时，按照我国医学研究登记备案信息系统要求，公开干细胞 临床研究机构和项目有关信息。8 g+ s. y0 F“ G8 H1 k3 C/ D 在临床研究过程中，关于干细胞提供者和受试者所有资料的原始记录须保存至临床研 究结束后 30 年，干细胞制剂的追踪资料也要从最后处理之日起保存至少 30 年。 : O3 g l- O 强化受试者权益保护 8 u0 ( B# K, B7 w. J9 征求意见稿强调，干细胞临床研究人员必须用通俗、清晰、准确的语言告知供者和受 试者所参与的干细胞临床研究的目的、意义和内容，预期受益和潜在风险，并在自愿原则 下签署知情同意书。对风险较高的项目，研究机构应当采取有效措施进行重点监管，并通 过购买第三方保险，为受试者提供相应保障。 如果受试者在干细胞临床研究过程中出现了严重不良事件，如传染性疾病、造成人体 功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须接受医疗抢救的情况，研究人员应当立 刻停止临床研究。 干细胞临床研究结束后，应当对受试者进行长期随访监测，评价干细胞临床研究的长 期安全性和有效性。 已经说的很明白了，干细胞治疗就是精准医疗，个体化医疗。三甲医院做的比较规范。# ; W$ * D“ x. x% s 公司化，产业化，规模化，你们想都不要想了。如果放开，大家一窝蜂的上，肯定出乱子 了。 皇帝的女儿不愁嫁：新规或将推高干细 胞临床研究成本 4 5 H1 ! d8 C l 一、征求意见稿的几点进步意义： 5 ?“ 6 B$ A, X; ( j) 1. 设立高门槛开放干细胞临床研究，终于迈出临床转化的第一步； 2. 实行临床研究备案制，明确了“干细胞临床研究机构“是责任主体， 一改政府大包大揽不作为的“批准制”；% z: i j 3. 明确规定“不包括基因水平的操作”，破灭了某些意将不成熟的 iPSC 推向临床的小九九； 二、征求意见稿的几个重大缺陷：5 Q7 T; H/ C9 x% R4 q4 f: d 1. 开展“ 干细胞临床研究”的目的不明确，研究完成后“不得直接进入临床应用”， 那么研究的最终价值何在？# q! S1 . V“ j 2. “如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料 提交并用于药品评价“ 是不是说干细胞药物注册可以免做临床，如果在临床 上已经证明干细胞对于人类的安全性、有效性研究是不是新药注册可以免做临 床前药理毒理动物实验？ % z M! o# i; X. x 4. 一方面“干细胞临床研究机构 “作为责任主体的，另一方面没有明确利益，有 资质的“三甲”医院缺乏积极性，或不作为或“皇帝女儿不愁嫁”，大大推高干细胞 临床研究成本；8 P( $ + h4 ?/ U! j9 5 5. 将备案监管责任下放到省级，并要求 “省级卫生计生行政和食品药品监管部 门应当根据工作需要成立干细胞临床研究专家委员会”，如果省级卫计委找不到 “干细胞专家”，或认为没有“工作需要” ，那么干细胞临床研究仍将长期停留在 “备案无门” 的窘境 ； 6. “干细胞制剂质量受权人应当具备医学相关专业背景”，做临床制剂要得哪门 子“医学背景”，应当具备执业药师资格才对！$ l6 d6 b1 r y8 w % W7 0 U* z/ z* e+ p 7. “干细胞制剂的制备应当符合药品生产质量管理规范 （GMP）的基本原则 和相关要求”，就是说制剂制备应在 GMP 条件下制备，那么为什么不明确可由 第三方专业机构完成干细胞制剂制备，否则将助长“院内制剂”歪风。* f. a3 Z# m2 I; 5 L 5 r- p+ H% i0 _ s. d 备受期待的干细胞临床试验研究管理办法（试行）、干细胞临床试验研究基地管理 办法（试行）和干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）征求意见稿终 于出炉，能否推进干细胞产业健康有序发展呢？老狼这里对办法做一些粗浅解析，欢 迎批评！ & X! 4 D1 D4 Y 1. 办法征求意见发布时机选择十分巧妙 我国干细胞治疗的混乱局面引发国内外强烈反响，2011 年 12 月 16 日发布了卫办科 教函20111177 号关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知进行整顿，日 前赶在两会政府换届改选期间发布办法征求意见稿，既给了通知一个交代，又给 下一届管理机构留有了回旋空间； 2. 办法显然是各方妥协的过渡性产物 办法未明确卫生部和国家食品药品监督管理局在干细胞临床试验研究备案受理过程中 的具体分工、评审程序和监管权限，难免会造成部门间推诿的状况。 & v* b! W7 W6 B5 e 办法甚至未明确干细胞临床试验研究的目的，即便完成临床研究依然干细胞制品无渠 道注册，未能给干细胞产业化开发一个出口； 干细胞临床试验研究管理办法（试行）第一条指出“根据中华人民共和国药品管 理法、医疗机构管理条例和药物临床试验质量管理规范等相关法律法规，制定 本办法。”在 干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）第一条也指出“ 根据药物临 床试验质量管理规范、药物临床试验机构资格认定办法（试行）和干细胞临床试 验研究管理办法（试行），制定本办法。”似乎可以将干细胞临床试验研究理解为以药品 开发为目的。但在干细胞临床试验研究管理办法（试行）第八条指出“本办法不包括已 有规定的造血干细胞移植和以产品注册为目的的临床试验。”本条规定似乎否定了以药品开 发为目的,与前述两条之间存在着矛盾。 9 . U+ & # m 试行办法干细胞临床试验研究与我国现行医疗产品或技术的管理分类(药物、医疗器 械、医疗技术)存在脱节,在完成干细胞 III 期临床试验研究后将无法进行注册和开展商业化 运作,也不利于知识产权保护和推动行业健康、有序发展。 8 P5 t h9 “ |! + f. _1 o0 O 办法 应参照国际先例（国际上已批准 8 个干细胞药物或制品）在干细胞临床试 验研究管理办法（试行）明确将干细