β受体阻滞剂的研究进展

受体阻滞剂的研究进展 摘要: 受体阻滞剂是心血管疾病治疗领域中最常用和循证医学证 据最充分的药物之一,是治疗高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常 等主要心血管疾病的基石或一线药物。 受体阻滞剂不仅有助于改 善症状,而且能够显著减少心血管病事件和降低总死亡率。但各种 -受体阻滞剂不尽相同,在临床实践中应根据适应证选择适当的药 物。 关键词： 受体阻滞剂；分类；临床应用；不良反应 近年来， 受体阻滞剂在临床的应用越来越广泛，尤其在原发 性高血压、慢性充血性心力衰竭、冠心病、心律失常、心肌病或以 上两种疾病并存等的治疗中作用明显。 1. 受体阻滞剂的分类 根据选择性的不同， 受体阻滞剂大体可分为 3 类：非选择 性 受体阻滞剂：同时阻滞 1和 2肾上腺素受体。一般认为 受体阻滞剂的主要降压作用来源于其对 1肾上腺素受体的阻滞。 非选择性的 受体阻滞剂同时抑制 2受体，产生对糖脂代谢和肺 功能的不良影响，甚至通过动脉上的 2受体增加周围动脉的血管 阻力。其代表药物为普萘洛尔，由于 2阻滞相关的不良反应，该 类药物在临床已较少应用。选择性 受体阻滞剂：特异性阻滞 1肾上腺素受体，对 2受体的影响相对较少。其代表药物为比索 洛尔和美托洛尔，是临床中较为常用的 受体阻滞剂。有周围血 管舒张功能的 受体阻滞剂：该类药物通过阻滞 1受体，产生周 围血管舒张作用，如卡维地洛；或者通过增强一氧化氮的释放产生 周围血管舒张作用，如奈必洛尔。 2. 受体阻滞剂的药理作用 1）受体选择性 也称心脏选择性作用。B 受体分布于全身脏器 血管系统:中枢 受体兴奋时,心率加快,肾交感神经冲动增加,尿 钠减少。突触前膜 受体兴奋时,血压升高。突触后膜 受体 包括心脏 受体和血管 受体,肠道、心房和心室以 1受体为主,心 脏 受体兴奋时,心率加快,心肌收缩力增强;肠道 受体兴奋时, 肠道松弛;血管床、支气管、子宫和胰岛以 2受体为主, 2受体兴 奋时,支气管和血管床扩张,子宫松弛,胰岛素分泌增加 1。动物试验 表明,普拉洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等对心房肌的效应比对气管平 滑肌的效应强 10-100 倍,称为选择性 1受体阻滞剂;普萘洛尔等对 不同部位的 1、 2受体的作用无选择性,称为非选择性 受体阻 滞剂 2。一般来说,后者的不良反应较前者为多。 2）内源性拟交感活性(ISA) 部分 肾上腺素受体阻滞剂与 受体结合后,除阻断受体外,对 受体具有部分激动作用,称为 ISA。在交感神经张力极低的情况下,某些 受体阻滞剂具有部分 ISA,其激动过程缓慢而弱,远低于纯激动剂。如吲哚洛尔的部分 ISA 足以抗衡静息时阻断交感神经冲动所引起的心脏抑制作用,而在运动 时交感神经活动增加, 阻断作用较强,于是 ISA 就显示不出来。 ISA 较强的药物在临床应用时,其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩 支气管作用一般较不具 ISA 的药物为弱 3。 3）膜稳定作用 一些 受体阻滞剂具有局部麻醉作用,表现为 奎尼丁样稳定心肌细胞电位作用,即膜稳定效应 4。膜稳定作用与 受体的阻断作用及治疗作用无关,其临床意义仅在于,治疗青光眼 时, 受体阻滞剂的局部麻醉作用成为不良反应,因此选择不具膜稳 定作用且 受体阻断作用较强的噻吗洛尔作为滴眼剂。 3. 受体阻滞剂的临床应用 1）心律失常 受体阻滞剂的抗心律失常机制主要是通过阻断 儿茶酚胺对心脏 受体介导的肾上腺素能作用,从而延长房室结不 应期;其次是阻断细胞钙离子内流。具有膜稳定作用的 受体阻滞 剂比具有 ISA 者更有优越性,因为后者对 受体的内在轻度兴奋作 用不利于室性心律失常的控制。现已证明, 受体阻滞剂对运动引 起的室性早搏具有显著抑制作用,还可用于治疗窦性心动过速、快速 性室上性心动过速。 2）心绞痛 受体阻滞剂的抗心绞痛作用是通过减慢心率、 降低血压及抑制心肌收缩力,从而降低心肌需氧量。理论上, 受体 阻滞剂对变异型心绞痛不利,因为它使 受体的生物活性不受拮抗, 导致血管收缩。 3）心肌梗死 受体阻滞剂通过降低心率、心肌收缩力和血 压,从而减少心肌耗氧量;通过降低缺血心脏儿茶酚胺水平,促使冠脉 血流发生有利的再分布。其可降低室颤的危险性,缩小梗死面积,长 期使用可明显减少猝死,降低死亡率。 4）高血压 受体阻滞剂对高肾素型高血压,特别是 受体 功能较强的年轻高肾素型患者,疗效最佳,可降低高血压患者心血管 病事件的发生率。 受体阻滞剂降压机制为:降低心输出量,减低 末稍血管阻力,使血压下降。抑制肾素分泌,使血管紧张素 II 及醛 固酮分泌减少,去甲肾上腺素分泌受抑制,使血压下降。通过血脑 屏障,刺激中枢 肾上腺素能受体,局部释放去甲肾上腺素,使交感神 经张力降低,血压下降。拮抗突触前膜 受体,使去甲肾上腺素释 放受抑制。 5）心肌病 受体阻滞剂治疗心力衰竭的作用机制为:上调 心肌细胞膜的 受体数目,增加对儿茶酚胺的敏感性。降低肾素、 血管紧张素 II 和儿茶酚胺的水平;增加心肌修复中的能量,防止心 肌细胞内 Ca2+超负荷;改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性;抗缺 血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功 能。 受体阻滞剂可减轻肥厚心肌的收缩,改善左心室功能,减轻流 出道梗阻程度,减慢心率,从而增加心搏出量,改善呼吸困难、心悸、 心绞痛症状。目前已有试验证明, 受体阻滞剂治疗慢性充血性心 力衰竭,可降低病死率,延长患者寿命,改善患者生活质量,减少住院 率。 受体阻滞剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭患者,但 NYHA IV 级的严重心力衰竭患者应待心功能达 II、III 级后再使用。用量 应从小剂量开始,逐渐加量,发挥最好疗效约需 3 个月,故短期内无效 者不宜停药。现主张慢性心力衰竭患者应坚持长期甚至终生服用 受体阻滞剂。 4. 受体阻滞剂的不良反应 1）中枢神经系统不良反应 多数 受体阻滞剂在治疗期间可 引起多梦、幻觉、失眠以及抑郁等症状, 特别是脂溶性高的 受体 阻滞剂, 易通过血脑屏障引起不良反应。如普萘洛尔, 作为一种非 选择性 受体阻滞剂, 无内在拟交感活性, 少数患者在服药期间会 出现神志模糊( 尤其多见于老年患者） 。美托洛尔为选择性 1受体 阻滞剂, 无内在拟交感活性, 因具有脂溶性且易进入中枢神经系统, 故引起中枢神经系统不良反应较为常见 5。 2）消化系统不良反应 有 2%10%患者服用 受体阻滞剂后 出现腹泻、恶心、胃痛等消化系统症状 6。有报道称, 普萘洛尔等 可引起少数患者出现消化不良、便秘等不良反应, 少数患者可致脏 层腹膜纤维大量增生, 肠管变短变窄, 导致“ 硬化性腹膜炎”, 临 床表现为腹部肿块、小肠梗阻、腹膜刺激, 也有单发十二指肠或空 肠梗阻而无腹膜炎者 7。 3）肢端循环障碍 少数患者服用 受体阻滞剂后出现四肢冰 冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。因普萘洛尔阻断了 血管的 2受体， 受体激动相对占优势，导致血管收缩。 受体 阻滞剂还可加重患者的间歇性跛行，因此，限制了此类药品在血管 性疾的心绞痛患者中的应用 6。 4）支气管痉挛 2受体存在于支气管平滑肌， 2受体兴奋 时, 支气管平滑肌松弛。当服用非选择性 受体阻滞剂时, 由于 2受体被阻断, 使支气管收缩, 增加呼吸道阻力, 诱发或加重支气 管哮喘的急性发作。这种作用对正常人影响较少, 具有内在拟交感 神经活性药品或 1受体阻滞剂(如阿替洛尔)与普萘洛尔相比, 较 少引起支气管痉挛, 但仍应慎用, 也可同时加用 2受体激动剂。 5）低血糖反应 受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用, 但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者, 使用 受体阻滞剂能延缓 胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度, 即产生低血糖反应, 故 糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。 6）心血管系统不良反应 临床较为常见的心血管系统不良反 应有低血压、心率过慢(50 次/分)。长期使用 受体阻滞剂的患 者突然停药, 可产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧, 甚至发 生心肌梗死 6。其原因可能是: 交感活性的再现导致心肌需氧量 突然增加；血小板黏附力增加和反跳性高聚集; 肾素-血管紧张 素活性增高; 循环系统中甲状腺素和多巴胺水平增高及 受体数 目增多。 综上所述，交感神经系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统在原 发性高血压及心力衰竭等疾病中共同发挥作用。 受体阻滞剂作为 原发性高血压、心力衰竭患者初始和联合治疗的选择用药之一，有 其独特优势，不仅能减慢心率，更可降低交感神经活性，尤其适用 于合并冠心病、心功能不全、心率较快患者。而其对糖脂代谢的影 响则可通过选择 1受体选择性高的 受体阻滞剂来避免。 参考文献 1Mason RP,Giles TD,Sowers JR.Evolving mechanisms of action of beta block-ers:focus on nebivolol J.J Cardiovase Pharmacol,2009,54:123-128 2Frishman WH. -adrenergic receptor blockers.In:Oparia S,Weber MA,eds.Hypertension:A Companion to Brenner & Rectors The KidneyM.2nd ed. Philadelphia:Elsevier Saunders, 2005.653-659 3胡大一.严晓伟.肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用M人民卫 生出版社.2009,125-129 4李红瑞.贺琴风.-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭进展J吉林医 学,2013,34(14):2763-2764 5李 婧,陈汉想,李 伟,等.-受体阻滞剂影响静息心率与我国急 性心肌梗死预后的关系J临床军医杂志,2013,41(10):996-1000 6Kampus P, Serg M, Kals J,eta