【csco】述慢性淋巴细胞白血病的治疗进展

【CSCO】述慢性淋巴细胞白血病的治疗进展 2014 年 09 月 17 日 09:51 来源：CSCO 教育文集 作者：江苏省人民医院 李建勇 徐卫 范磊 慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 （smalllymphocytic lymphoma, SLL)是最常见的 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病（chronic lymphoproliferative disorder,CLPD), CLL 典型特征:形态学表型为成熟小淋巴细胞、涂抹细 胞;免疫表型为 B 淋巴细胞，特征为 CD5、CD19、GD23 共表达，单克隆轻链(kappa 或 lambda)表达及轻链弱表达或不表达。间期突光原位杂交(fluorescencein situ hybridization, FISH)检测到 80%的患者存在染色体异常，其具有重要的预后意义，并且是决定治疗方案 的重要因素，但无诊断价值。 CLL 的诊断要求外周血 B 淋巴细胞绝对数(ALC)5 x 109/L 或1.5cm) 或 单克隆 B 淋巴细胞增多症（monoclonalB-cell lymphocytosis, MBL)。不同的 MBL 预后不 同，ALC0.5x 109/L 的 MBL 称为临床型或高细胞(highcount ，HC)MBL，每年 1%2%转 化为需要治疗的 CLL，需加强随访，每 612 个月血常规及体格检查；而低细胞(lowcount, LG) MBL 临床意义不大。 对具有典型形态学、免疫表型特征的患者诊断不存在问题，但少数形态学，特别是免 疫表型不典型的患者，必须与套细胞淋巴瘤（mantlecell lymphoma，MCL)、脾边缘区淋 巴瘤(spleen marginal zone lymphoma, MZL)等 B-CLPD 的鉴别。由于预后、治疗策略等 差异，不同类型的 B-CLPD 的鉴别诊断具有重要的临床价值。 二代测序（next-generation sequencing，NGS)发现除经典的 p53 基因外， NOTCH1、SF3B1、BIRC3 及 MYD88 等多个具有重要预后意义的基因突变，将其与传统 的细胞遗传学整合，可以更精细的预后分层、更精确的判断患者的预后及指导临床个体化 治疗，如 P53 基因异常(缺失或突变) 预后最差、对阿伦单抗、大剂量激素等不通过 P53 途 径发挥作用的药物疗效较好，NOTCH1 基因突变的患者则不能从利妥昔单抗中获益等。 对 B 细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、微环境等在 CLL 发病疾病、疾病进 展等方面的基础研究取得重大进展，并不断转化成高效、低毒、方便使用等靶向药物的问 世，CLL 的治疗模式不断变化，并可能脱离化疗(chemotherapy-free)或少用化疗，生存不 断延长，成为真正的慢性病。 CLL 的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑是否需要治疗。一般来说， 1/3 患者终生无需治疗，1/3 需要即刻治疗，1/3 患者诊断时无需治疗、随之病情进展需要 治疗。患者出现症状或疾病进行性恶化时开始治疗。 对观察和等待的患者，建议每 26 个月随访 1 次，进行血常规及体格检查，一般无 需反复骨髓检查。 一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。特别要注意患者是否“适合(fit)” 、体能状态 及伴随疾病。治疗原则是根据患者的临床生物学特征采取分层治疗，主要根据以下方面： 1. 患者的总体健康状况，如根据患者的疾病累积评分 (CIRS)及肾功能分成三种情况 包括积极治疗:CIRS0.05)。所 以，在年轻 CLL 患者，单药 Flud 替代 Clb 成为标准治疗，而 Clb 仍是老年 CLL 及“不适合” 患者的有效选择。 FC 方案 Flud 与 环磷酰胺 (cyclophosphamide,CTX)在体外具有协同作用,多个联合 Flud 及 CTX 的 FC 方案一线治疗的多项 III 期临床试验的疗效均优于 Flud ORR：(73.8%95%)vs (59.4%82%)； CR：(23.8%38%)vs (4.8%15%)；PFS：(31.648)个月 vs(19.220)个 月，但 FC 未显示 OS 优势,确立了 FC 方案替代 Flud线治疗 CLL 的地位。FC 较 Flud 引起更显著的血小板减少和白细胞减少,但贫血不显著, 没有增加严重感染机会。 FCM 方案 西班牙 Bosch 等采用 FC 联合米托蒽醌(FCM) 方案一线、二线治疗 CLL 均取得较好 疗效。治疗初诊 CLL 患者的 0RR、MRD)阴性 CR、 MRD 阳性 CR、结节性部分缓解 (nodular partial remission,nPR)及 PR 分别为 90%、26% 、38% 、14%及 12%,是目前为 止报道的最有效的化疗方案，但化疗毒性大，主要适合体能状态良好的年轻患者。但需要 大样本的 III 期临床试验验证。 苯达莫司汀 苯达莫司汀(bendamustine， Bend)是具烧化剂和嘌呤类似物的一种双重基烷化剂， 它与其他烷化剂(Clb、CTX、异环磷酰胺)及 Flud 交叉耐药性低。M 期临床研究比较 Bend 与 Clb 一线治疗 CLL,Bend 与 Clb 的 ORR 分别为 68%和 31%，CR 分别为 31%和 2%， PFS 分别为 21.6 个月和 8.3 个月。Bend 单药治疗付费/难治 CLL 的 ORR60%、CR10%左右,Bend 耐受性较好，40%的 34 级血液学毒性及 8%的 34 级非 血液学毒性。对于 Flud 为基础治疗耐药、复发的患者以及不能耐受 Flud 为基础的治疗， Chi 疗效较差，Bend 是较好的选择。 糖皮质激素 糖皮质激素特点：(1)由于不依赖于 p53 途径对 CLL 细胞发挥杀伤作用;(2)无骨髓抑制 作用;(3)对组织器官损伤较小。所以适用于伴 P53 基因异常 (缺失或突变)、血细胞明显低下、 老年及一般情况较差的患者。大剂量甲基泼尼松龙或地塞米松取得较好疗效。 二、单克隆抗体及其化学免疫治疗 利妥昔单抗 由于 CLL 细胞 CD20 低表达、血浆 CD20 浓度高及循环高白血病负荷及补体缺乏等 原因，利妥昔单抗（rituximab, RTX，美罗华）单药治疗有效率不高, 联合新鲜冰冻血浆( 提 供补体) 可能提高疗效。 RTX 联合化疗可以显著改善疗效。癌症和白血病 B 组(Cancerand Leukemia Group B,CALGB)的一个随机研究 (CALGB 9712 方案)顺序或同时联合使用 Flud 和 RTX(FR) 方 案 6 疗程治疗初治 CLL 患者， ORR 和 CR 率在同时使用组更高(90%和 47% vs 77%和 28%)， 与既往 Flud 单药相比， FR 较单用 Flud 具有更好的 PFS 和 OS (2 年 PFS 率:67% vs 45%, 2 年 OS 率:93% vs 81%),首次发现联合 RTX 的化学免疫治疗可以延长患者的生存期。 GCLLSG 为主的 11 个国家的 190 个研究中心参加的前瞻性、随机 III 期临床试验 (CLL8)比较 FCR 与 FC 的疗效， FCR 显著优于 FC ：ORR(90% vs 80%)、CR(44% vs 22%),中位随访 5.9 年，FCR 与 FC 的 OS 分别为 69.4% vs 62.3% (P 70 岁，为维持 FCR 的良好疗效并减轻治疗相关毒性,美国的 Foon 等设计了 FCR-Lite 方案， 减少化疗剂量、增加 RTX 剂量及 RTX 维持治疗,CR 、nPR 、PR 分别为 73%、3% 及 17%,3 年 OS、PFS 分别为 85.5%及 66.9%,疗效不差于 FCR。 GCLLSG 采用 Bend 联合 RTX(BR)方案 78 例难治/ 复发 CLL,22 例(28%)对 Flud 耐 药,14 例(18%)17p-,ORR 为 59%,CR.PR.nPR 率分别为 9%、47.4%及 2.6%。Flud 耐药 患者 ORR 为 45.5%。93%的 11q-、100% 的+12 、7.1% 的 17p- 和 59%的免疫球蛋白重 链基因可变区无突变(U-IGHV)患者对治疗有效。中位随访 24 个月，中位无事件生存期 (event-free survival,EFS)为 14.7 个月。严重感染的发生率为 12.8%, 34 级中性粒细胞减 少、血小板减少和贫血的发生率分别为 23.1%、28.2% 和 16.6%。证实了 BR 方案在复发/ 难治 CLL 中的安全性及疗效。 GCLLSG 的 CLL10 试验比较 FCR 与 BR 一线治疗无 17p- CLL，FCR 的 CR 率显著高于 BR(47.4%vs 38.1%)，但中性粒细胞减少、感染发生率 FCR 显著高于 BR，初步提示 FGR 仍是年轻、适合患者的标准一线治疗，而 BR 可能较适 合年龄较大及一般状况稍差的患者。 对“不适合” 的患者，Hillmen 等采用 RTX 联合 CHl线治疗，ORR 84%，CR10%， 中位 PFS 23.5 月，随访 30 个月，中位 OS 未达到。耐受性较好。疗效优于既往 Chl 单药 治疗。 Ofatumumab Ofatumumab 是一种完全人源化 IgGl 抗 CD20 的 I 型单克隆抗体，ADCG 与 RTX 类 似，而 CDC 更强。Ofatumumab 治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药 （(doublerefractory，DR，n=59)、耐氣达拉滨的大包块（ bulkyrefractory，BF，n=79) CLL 的 ORR 分别为 58%、 47%，中位 PFS 均为 6 个月，OS 分别为 14 及 15 个月。单 药一线治疗 CLL 的 0RR55%。FCO 的 ORR75%，GR 41%。意大利的 CLL0809 试验采 用 Bend 联合 oftumumab(BO)治疗 47 例复发/难治 GLL 患者，0RR72.3% ，CR17%，中 位随访 24.2 月，PFS49.6% (中位 PFS 23.6 月），0S83.6%。2013 年美国血液学年会报 道 ofatumumab 联合 CHLvs CHL 一线治疗 CLL(n=447，中位年龄 69 岁)，0RR 分别为 82%及 69%,CR 分别为 12%及 1%，中位 PFS 分别为 22 及 13 个月。Oftumumab 在 CLL 治疗中的地位有待进一步临床试验探讨。 GA101 ( Obinutuzumab，Gazyva) Obinutuzumab 是首个糖基化的，II 型抗 CD20 单克隆抗体，较 RTX 更强的直接细胞 死亡诱导作用及 ADCC，因而抗肿瘤活性更强。年轻及身体 “适合”的 CLL 患者的标准治疗 是以 FGR 为代表的化学免疫治疗，但老年及“不适合” 患者的 IE 期临床试验甚少。2014 年 Goede 等发表了这样的一项针对“不适合” 初治 CLL 患者的 I 期临床试验CLL11(B021004)， 比较 Clb、GA101+Clb(GClb)及 RTX+Clb(RClb)，结果显示：ORR：GClb(77.3%) RClb(65.7%)Clb(30%)；CR ：GClb(22.3%)RClb (7.3%) Clb (0%)； MRD 阴性(外周 血 / 骨髓):Clb vs GClb vs RClb 0% vs (31.1% vs 17.0%)vs (2.0% vs 2.8%);PFS：GGlb (26.7 月）RClb(16.3 月）Clb11.1 月）;OS:GClbab，GClb 与 RClb 及 RClb 与 Clb 之间无显著差异。GA101 的输注反应大于 RTX，中性粒细胞减少更常见，但感染风险无 明显增髙。对于“不适合”患者的一线治疗，GClb 由于 RClb。由于此临床试验人群更贴近 临床实践，意义将较 CLL8 更大。 三、B 细胞受体(BCR) 通路抑制剂 依鲁替尼 BCR 信号转导是 CLL 细胞生存的驱动因素，布鲁顿酪氨酸激酶(Brutonstyrosine kinase， BTK)是 BCR 通路的关键酶，在促进 CLL 细胞存活的几个信号通路的持续活化 中发挥关键作用。依鲁替尼（imbruvica，ibmtinib，PCI-32765)为口服的选择性 BTK 不可 逆性小分子抑制剂，共价结合特异的活性位点（BTK 酶的半胱氨酸 -481 氨基酸，C481)抑 制 B 细胞的信号转导。2013 年 6 月 13 日 Byrd 等在新英格兰医学杂志报道了一个 lb- 2 期临床试验，复发/ 难治 CLL 患者，每日一次口服 ibrutinib420mg 或 840mg，2 个剂量 组的 0RR 相同 71%(除 420mg 的 2 例 CR 外，均为 PR)，另外 2 组分别有 20%、15%的 患者达到淋巴细胞增多的 PR( partial remission with lymphocytosis，PRL)，疗效与治疗前 的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及 17p-等P53 缺失与无缺失的 ORR 分别为 68%及 71%，ATM 基因缺失与无缺失患者的 ORR 则分别为 77%及 65%均 无关。随访 26 个月时的预计 PFS 及 OS 分别为 75%、83%。11 例 PD 患者中，10 例(91%) 为 17p-或 11q-。28 例 p53 缺失患者的 26 个月时的预计 PFS、OS 分别为 57%及 70%(明 显优于既往其他治疗);令人惊奇的是，传统治疗预后差的 U-IGHV 者较突变者起效更快、 疗效更好(0RR 分别为 77%与 33%)，与既往基础研究一致，进一步证明了 BCR 通路在 U- IGHVCLL 发病中发挥更重要的作用。治疗过程中副作用不大，主要为 12 级一过性腹泻、 疲乏及呼吸道感染。Ibmtinin 治疗初始伴有淋巴细胞增多常同时淋巴结/脾缩小，原因不是 疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将 CLL 细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外 周血。值得关注的是，治疗 388868 天后部分患者出现耐药，主要系 BTK 的 C481S 突 变导致与 ibrutinib 的结合由不可逆转为可逆性结合，耐药患者大多伴复杂核型及 P53 基因 缺失。 Ibtutinin 为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小，特别适合老年、有 较多并发症及难治、高危患者，为符合 CLL 疾病特点的理想药物。BTK 抑制剂是 CLL 不 断更新治疗的又一巨大进步，很可能是治疗 CLL 的转折点，被称为“CLL 中的伊马替尼”。 由于其独特的作用机制及较小的副作用，联合其他药物的疗效值得期待。 Byrd 等的 III 期临床试验比较 ibrutinib 与 oftumumab 在复发/难治 CLL/SLL 中的疗效， ORR42.6% vs. 4.1%，且另外有 20%的 ibrutinib 治疗患者达 PRL。中位随访 9.4 月， ibrutinib 显著改善 PFS，中位 PFS 未达到，6 个月为 88%，oftumumab 的中位 PFS 为 8.1 月；尽管 oftumumab 组进展时可交叉至 ibrutinib 组， 12 个月时 ibrutinib 组明显长于 oftumumab 组(90%vs 81%)。 在 2013 年美国血液学年会上，Burger 等报道采用 RTX 联合 ibrutinib 治疗 40 例高 危 CLL，0RR 高达 95%，其中 CR 10%。Brown 采用 BR 联合 ibrutinib 治疗 30 例复发/难 治 CLL，0RR 93.4% (2CR，3nPR)。 Idelalisib(GS1101，CAL-101) P13K 对 B 细胞的活化、增殖、生长以及在淋巴组织的归巢和滞留等方面发挥关键 作用，PI3K 通路在许多 B 细胞肿瘤中被异常激活。Idelalisib 是第一个口服的 P13K 选择 性抑制剂。2013 年 ASCO 会议 OBrien 等报道了该方案 RTX375mg/(m2.w)共 8 周， idelalisib 150mg Bid,持续 48 周未进展者继续使用 治疗 65 岁初治 CLL/SLL 患者的 II 期 临床研究结果，中位起效时间 1.9 个月，ORR 达 96%，24 个月预计 PFS 91%，值得一提 的是所有 6 例 17p-的患者均有效 (1CR、5PR) ，对血小板减少、贫血及 B 症状的改善也有 很好的效果，毒副反应尚可接受。这种两种靶向药物联合的方式疗效髙而持久且可耐受， 值得进一步研究。 Brown 等采用 idelalisib 治疗复发/难治 CLL，淋巴结反应 81%，ORR72%, 其中 PR 39%、PRL33%,中位 PFS 15.8 月。Furman 等的 III 期临床试验比较 idelalisib+RTX 与安 慰剂+RTX 治疗 “不适合”复发 CLL 患者(n=200,44%p53 基因异常,84%U-IGHV),前者的疗 效显著优于后者:ORR81% vs 13%;中位 PFS 未达到 vs 5.5 月；12 月 OS92% vs 80%。 四、来那度胺 来那度胺(lenalidomide)作用于微环境及具有免疫调节作用,与 RTX 具有协同抗 CLL 作用, 来那度胺通过改善 B 细胞突触(synapse)形成和上调共刺激分子增强 RTX 介导抗体依 赖 NK-和-T 细胞细胞毒作用，来那度胺前使用 RTX 还可以减少肿瘤负荷，从而降低肿瘤 闪烁(tumorflare)的发生率及严重程度。2013 年 Badoux 等报道来那度胺联合 RTX 方案 RTX 375mg/m2d1，d8,d15,d22(第 1 疗程);d1(第 312 疗程), 每 28 天 1 疗程;来那度胺 10mg/d,第 1 疗程第 9 天开始，持续使用 治疗复发/难治 CLL。59 例患者中,58 例(98%)曾 用过 Flud 及 RTX，ORR、CR、nPR 及 PR 分别为 62%、12% 、12% 及 42%，3 疗 程后大多患者治疗为 PR,但是所有 CR 的患者接受的疗程数 12 个。中位至治疗失败的时 间(timeto treatment failure, TTF)为 17.4 个月,预计 3 年 OS 为 71%。ORR 高于单用来那 度胺的 32%47%,提示增加 R