中国肾癌治疗指南内科治疗解读

中国肾癌治疗指南内科治疗解读 北京大学临床肿瘤学院/北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 郭 军 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院 马建辉 基于中国人群肾癌的流行病调查资料和临床研究结果，并参考美国国家综合癌症网络 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU ）的肾细胞癌诊治指南，中华医学会泌尿外科分会组织国内众 多泌尿外科及肿瘤内科专家，讨论制定了“2008 年版中国肾癌治疗指南” ，为广大临床医 师提供了中国肾癌治疗的诊疗策略，从而规范肾癌的诊断、治疗和预防。 内科治疗是肾癌的重要治疗手段，本文就指南的内科部分进行解读，以便更好得对指 南进行理解与应用。 一局限性肾癌术后辅助治疗 肾癌手术切除后，20-30患者可能会出现局部复发或转移。肺脏是最常见的远处转移 部位，发生于 50-60的患者 1。术后中位复发时间为 1-2 年；多数在 3 年内复发。无复发 转移期（手术至确认复发的时间）越长，生存期越长。 术后（手术完全切除病灶）辅助治疗的地位并没有得到确认。pT1a 期 5 年生存率高达 90%以上， pT1bpT2 期肾癌手术后 12 年内约有 20%30%的患者发生转移 2,3。尚未有全 身治疗可降低复发转移可能性的循证医学证据。随机对照临床试验针对局部进展期的肾癌 根治术后的患者，进行了长期低/高剂量 IFN- 或高剂量 IL-2 与单纯观察组比较，结果发 现这些辅助治疗与单纯观察组比较并未延长无复发转移时间，总生存亦未得到改善 4,5。单 纯的观察随访仍是肾癌根治术后的标准处理。如果有可能，可选择适宜患者进入临床试验。 即使是术中发现有淋巴结受累，或者肿瘤未能切净，进行术后放疗也不能够使患者获益。 因此指南认为手术后的放、化疗不能降低转移率，不推荐术后常规应用辅助性放、化 疗。 二转移性肾癌的内科治疗 转移性肾癌主要是指临床分期为期的患者，根据 2002 年 AJCC 临床分期，期包括 任何 T4 病变、任何 N2 病变以及 M1 病变。指南推荐这部分患者采用以内科为主的综合治 疗，外科手术是转移性肾癌辅助治疗的重要方法。 虽然中、高剂量 IFN- 或（和）IL-2 一直被作为转移性肾癌标准的一线治疗方案 6,7， 结合我国的具体情况，指南推荐将中、高剂量 IFN- 作为治疗转移性肾细胞癌的基本用药， 同时根据 NCCN、EAU 肾癌指南，将分子靶向治疗药物 （Sorafenib，Sunitinib，Temsirolimus，贝伐单抗联合干扰素-）作为转移性肾癌主要的一、 二线治疗推荐 8-11。 1细胞因子治疗 NCCN 指南推荐了高剂量 IL-2 作为转移性肾癌的一线治疗，有效率可达 15%，中位生 存时间 16.3 个月，且有效持续时间长，获得生存获益，但治疗风险较大（死亡率 4%） ，仅 适用于一般情况较好的患者，且要求住院严密观察 12。2004 年 7 月至 2006 年 6 月间，在 我国进行了单药重组人源化 IL2（Proleukin）皮下注射治疗转移性肾癌的疗效及其安全 性研究 13，该研究为开放、多中心、非对照临床研究。入组 41 例经病理确诊的转移性肾 癌患者。第一周接受 IL-2 9MIU Q12h d1-5,后三周 9MIU Q12h d1-2，9MIU Qd d3-5，休一 周后重复。5 周围 1 个周期，共 2-4 个周期。5 例出组，36 例可评价客观疗效，CR 0 例， PR 7 例（19.4） ，SD 16 例（44.4） ，PD 13 例（36.1% ） ，疾病控制率 63.9，中位无病 进展时间尚未到达，但超过 12 个月，中位 TTP 为 6 个月。严重不良反应（3 级）少见， 主要表现为多系统 1-2 级的轻中度不良反应，分别为疲乏感（100% ） ，发热（82.9%） ，注 射部位皮下硬结（68.3%） ，皮疹 /脱屑（43.9%） ，腹泻（ 24.4%） ，呕吐（17.1%） ，转氨酶 升高（39% ） ，血肌酐升高（ 39%） ，尿素氮升高（22%） ，贫血（12.2%） ，呼吸困难（12.2% ） 等，大多数不良反应为可逆性。研究结果显示中低剂量 IL-2 治疗中国人转移性肾癌的疗效 与国外报道有相同，且能延长患者生存，不良反应以轻中度为主，患者能够耐受。 因此指南推荐 IL-2 的中低剂量方案可用于我国转移性肾癌的一线治疗。推荐剂量： 18 MIU/d IH 5d/W58 周（推荐等级 B） 。 干扰素-（interferon-）国内应用较为广泛，指南推荐将中、高剂量 IFN- 作为治 疗转移性肾细胞癌的基本用药，推荐阶梯式递增方案，即开始时用 3MIU/d1 周， 6MIU/d1 周，以后改为 9MIU/d(8-10)周，共 12 周。单用 IFN 治疗转移性肾癌国外 大量临床随机对照研究报道显示其有效率约为 10%-20%，平均 15%，部分缓解的缓解期平 均约 4-6 个月 7。关于 IFN 与 IL-2 以及化疗药物联合治疗转移性肾癌，并未显示出优于单 独使用干扰素- 14。 2分子靶向治疗 索拉芬尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） ，具有双重的抗肿瘤作用 ,一方面通过抑 制 RAF/MEK/ ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长 ;另一方面通过抑制 VEGF 和血小板衍生 生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长 15。 TARGET 试验（Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial）奠定了索拉芬尼 作为转移性肾癌细胞因子失败后二线治疗的地位 8，共入组 905 例患者，均为透明细胞癌， 有可测量病灶，既往 8 月内一次细胞因子治疗失败，ECOG 为 0 或 1，预后中等或较好的 患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为 OS，次要终点为 PFS。初步结果显 示，疾病控制率达 80%，仅有 2%获 PR。与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了 PFS（24w vs 12w） ，初步中位生存报道为（19.3m vs 15.9m） 。因此，安慰剂组转换服用索拉芬尼，结 果生存率提高了 30%。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存 Sorafenib Vs 安慰剂为 19.3m Vs 14.3m (P=0.0287)。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显 延长了 PFS，二次分析显示总生存也明显获益。 2006 年 4 月至 2007 年 8 月间，国内进行了索拉非尼治疗中国晚期肾细胞癌患者安全 性及疗效分析的研究，该研究为开放、多中心、非对照临床研究，共入组 62 例晚期肾癌患 者（既往接受过至少一个全身治疗方案） ，5 例因副反应退组，57 例患者可评价。全组中位 年龄 53 岁，男性 43 例，接受索拉芬尼 400mg bid 至少 2 月。结果 CR1 例（1.75%） ，PR 11 例(19.3%), SD 36 例（63.16%） ，疾病控制率达 84.21%，中位 PFS 时间 41 周，中位 OS 未达。G3/4 副反应包括手足皮肤反应（16.1%） ，腹泻（6.45%） ，高血压（12.9%） ，白细胞 减少（3.2%） ，高尿酸血症（ 9.7%） 。其疾病控制率（CR+PR+SD）与 TARGET 试验的报 道基本一致。 因此中国肾癌治疗指南推荐索拉非尼用于转移性肾癌的治疗，其具体用量为索拉芬尼 400mg bid/日（推荐等级 B） 。 其他分子靶向药物，如舒尼替尼、Temsirolimu、贝伐单抗联合干扰素作为 NCCN 指南 推荐的转移性肾癌的一二线治疗，由于上述药物大部分未在国内上市，且缺乏国内相关临 床试验，本次指南未具体阐述。 国外报道舒尼替尼（sunitinib）一线治疗转移性肾癌的期临床试验证实 Sunitinib 组 有效率为 44，显著高于干扰素组（11） ，其中位 PFS 时间为 11 个月，显著高于干扰素 组 5 个月，且总生存方面具有生存优势 9，因此被 NCCN 指南推荐为转移性肾癌的一线治 疗，证据水平为 类。2008 年该药已经于国内上市，但由于缺乏国内人群的治疗数据，指 南尚未将其列入转移性肾癌的治疗推荐。 另外 mTOR 抑制剂 Temsirolimus (TEMSR,CCI-779)是 mTOR（调节细胞生长和血管形 成的信号蛋白）的特异性抑制剂。CCI-779 被 NCCN 指南推荐为复发或无法切除的 IV 期 MSKCC 评分较差的转移性肾癌患者的一线治疗（透明细胞为主和非透明细胞为主型， 类 证据） 10。贝伐单抗联合干扰素的大规模随机、对照、双盲的期临床试验（AVOREN ） 研究结果显示，贝伐单抗联合干扰素与单纯干扰素相比，能够显著延长患者的 PFS（尤其 是 MSKCC 评分较好的患者，13.1 月 vs 7.5 月）并提高疗效（ 30.6% vs 12.4% ） 11。 NCCN 指南推荐贝伐单抗联合干扰素用于转移性肾癌的一线治疗。但由于缺乏国内人群的 治疗数据，中国指南亦尚未将其列入我国转移性肾癌的治疗推荐。 3.化疗 尚不能确定常用化疗药物（无论是单用还是联合应用）对转移性肾癌的疗效，化疗联 合 IFN- 或(和)IL-2 也未显示出优势。近几年以二氟脱氧胞苷为主的化疗对转移性肾癌取 得了一定疗效，也可作为一线治疗方案（证据水平） 16-18 4.放疗 对局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移患者，姑息放疗仅可达到缓 解疼痛、改善生存质量的目的。近些年开展的立体定向放疗（ 刀、X 刀、三维适形放疗、 调强适形放疗）对复发或转移病灶能起到较好的控制作用。尸检结果显示，死于肾癌的患 者中 15%有脑转移 19，60%75%脑转移的患者有临床症状或体征，主要表现为头痛 (40%50%)，局灶性神经症状 (30%40%)及癫痫(15%20%)等症状和体征 20。肾癌脑转移 患者的治疗也应采用以内科为主的综合治疗，但对伴有脑水肿症状的患者应加用皮质激素； 脑转移伴有其他部位转移的患者，激素和脑部放疗是治疗的重要手段。对行为状态良好、 单纯脑转移的患者可选择脑外科手术（脑转移灶3 个） 、立体定向放疗（脑转移瘤最大直 径 33.5 cm）或脑外科手术联合放疗 20。 三孤立转移灶的治疗 对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、行为状态良好的 患者，指南推荐选择外科手术治疗 21。肾癌最常见发生转移部位是肺，孤立性肺转移首选 手术治疗，然后再进行以内科为主的综合治疗。 在 RCC 所有的转移部位中，骨转移占 20%25%22。而尸检发现死于 RCC 的患者， 其骨转移率为 40%23。肾癌骨转移患者的治疗应采用以内科为主的综合治疗，包括局部放 疗和同时给予双磷酸盐控制骨痛并预防骨不良事件的发生。但对骨转移伴有病理性骨折、 脊髓的压迫症状及承重骨伴有骨折风险的患者，符合下列 3 个条件者指南推荐首先选择骨 科手术治疗：预计患者存活期3 个月；体能状态良好；术后能改善患者的生活质 量，有助于接受内科治疗和护理。 四、小结 中国肾癌治疗指南 2008 年第 1 版是建立在充分的循证医学证据的基础上，将国外临床 试验的循证医学证据作为外部证据，同时将中国国内临床试验的循证医学证据作为内部证 据，并将二者有机的结合，以外部证据为基础，以内部证据为依托，采用国际通用的适应 症、级分类并同时将证据水平以 A、B、C 三级的方式表示，试图建立适合中国 临床实践并有充分循证医学证据支持的治疗指南。由于近年来，肾癌的分子靶向治疗已经 成为整个肿瘤界关注的热点，肾癌的内科治疗发展也是日新月异，此版中国肾癌治疗指南 也将随着国际尤其是国内临床试验的循证医学证据的不断丰富，而得到不断的补充与更新。 参考文献 1. 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