他汀类药物使用及其安全性的临床建议

ACC/AHA/NHLBI 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 2001 年 8 月 8 日，西立伐他汀（拜斯亭）的生产厂家，在与美国食品及药物管理局 （FDA）取得一致的情况下，主动将拜斯亭撤出了美国市场。这促使一些医生和患者更加 关注三羟基三甲基辅酶 A（HMG CoA）还原酶抑制剂（常简称为 “他汀类” ）这类降胆固 醇药物的安全性。本项美国心脏病学会/美国心脏协会/ 美国国家心、肺、血研究所 （ACC/AHA/NHLBI）临床建议是为了给专业人士总结当前对他汀类使用（着重于肌病） 的认识，并且提供合理使用他汀的最新建议，其中包括他汀类治疗的注意事项、禁忌证和 安全性监测。其目的并非限制他汀类的合理使用，因为对于合适的患者，尤其是明确的冠 心病（CHD）患者和其他 CHD 的高危患者，合理使用他汀类可以挽救生命。其内容包括 FDA 汇编的近期肌病资料，临床试验的资料，以及最近发表的美国国家胆固醇教育计划 （NCEP）成人治疗组 III（ATP III）报告 1。 一、概述 在各类文献中，描述肌肉毒性的术语并不一致，因而根据本文需要，相关术语定义如 下：肌病泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生 于出生时或成人后。肌痛肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎肌肉 症状，伴 CK 升高。横纹肌溶解肌肉症状，伴 CK 显著升高（其特征是确实高于正常 上限的 10 倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿） 。 他汀类是强有力的降低低密度脂蛋白（LDL）的药物，在临床中广泛使用。临床试验 （平均观察 5.4 年）的结果表明他汀类可降低 CHD 和总死亡率，减少心肌梗死、血运重建 术、中风和周围血管疾病 2-8。这些试验证实，在主要针对中、老年进行一级或二级预防的 治疗中，男女均可获益。在这些试验中，有 50000 余例受试者随机分至安慰剂组或他汀类 治疗组。在他汀治疗组并未观察到严重的致残，也未见死亡率升高。这类药物可以降低发 生动脉粥样硬化的主要临床表现的危险；服药方便，患者依从性好。它们很少与其他药物 发生相互作用。尽管在临床试验之外接受他汀治疗的安全性尚无充分的报告，然而可以推 测，在临床实际中这类药物的副作用发生率会高一些，因为患者的监测不如在临床试验中 那样严密 9。 NCEP 发表了高胆固醇治疗的最新指南（成人治疗组 III 报告） 1 。这些指南得到了 ACC 和 AHA 的批准。指南确定了治疗的首要目标是降低 LDL 胆固醇（LDL-C）水平，并 根据患者的危险状况确立了 LDL-C 的目标值。ATP III 报告提供了严格的临床试验证据， 确定了需要治疗的其他高危患者，大大拓宽了需要他汀类治疗的患者范围。其中包括明确 的 CHD、其他类型的动脉粥样硬化疾病、糖尿病、有多项危险因素的高危患者以及严重的 高胆固醇血症患者。许多患者需要较大剂量的他汀类治疗方能达到 LDL-C 的目标值。此外， 对于高甘油三酯患者，非高密度脂蛋白（HDL）-C（LDL-C+VLDL-C）已被确定为治疗的 次要目标。为达到非 HDL-C 的目标值，许多患者也需要他汀类治疗。他汀使用范围的拓 宽，要求更加关注他汀类治疗的诸多方面（即疗效、安全性和成本效益比） 。 鉴于该类药物的安全性已得到证实，最近当西立伐他汀（拜斯亭）这一较新的他汀撤 出市场时，医学专业人士和普通大众都感到吃惊。西立伐他汀首次获准在美国使用是在 1997 年。2001 年 8 月，由于严重肌病（严重和危及生命的横纹肌溶解）屡见报告，该药生 产厂家，拜耳 AG 公司，宣布撤出所有剂量的这种商品名为拜斯亭 /LIPOBAY（西立伐他 汀）的降胆固醇药物。横纹肌溶解的报告多常见于使用较大剂量的西立伐他汀，尤其是与 另一个降脂药吉非贝齐时。截至该药撤出时，FDA 已收到了 31 例美国人与使用西立伐他 汀有关的、由严重横纹肌溶解致死的报告，其中有 12 例合用吉非贝齐 （/cder/drug/infopage/baycol/） 。随后，华尔街杂志（2002/1/21，A10 页） 报道，拜耳 AG 公司表示有 100 例死亡与拜斯亭有关。FDA 报告，西立伐他汀引起横纹肌 溶解的比例较其余他汀类高 16 至 80 倍 10。 二、不良事件的发生率 大多数人对他汀的耐受性良好。通常有 0.5%至 2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且 是剂量依赖性的 11,12。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确是由他汀引 起并进展成肝脏衰竭的情况即使发生，也是极其罕见的 13。减少他汀类剂量常可使升高的 转氨酶下降；当再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶常不会再次升高 14,15。胆汁郁 积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；然而，并无确切的证据表明他汀类会加重肝 病。此外，他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；甚至对 于脂肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还确实可能使原先升高的转氨酶下降 16。有一项 观察研究提示他汀类使用与多发性神经病有关，这种情况很少见。一些大规模的双盲、随 机、对照试验没有发现这种相关性。 目前已经明确在某些情况下，他汀类可引起肌病。常见的不适是非特异性的肌肉疼痛 或关节痛，通常不伴显著的肌酸激酶升高。在安慰剂对照的试验中，这些不适的发生率 （通常报告约为 5%）在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，提示这些不适可能与药物 无关 12-17。不过，对于有些患者，这些不适与他汀类治疗的时间相关，足以认为是由该药 物引起的。另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶升高，而无肌肉不适。同样，肌酸激酶 升高可能不是特异性的，但是也不能排除是他汀类的作用。 接受他汀类治疗的患者出现严重的肌炎（以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴肌酸激酶 水平高于 10 倍 ULN 为特征）是罕见的。在这种情况下，如果不停止该药物的治疗，可导 致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死 18。肌炎最常发生于合并多种疾病和/ 或使用多种 药物治疗的患者。单用他汀类治疗很少发生肌炎，但当他汀类与其他药物合用，包括环孢 霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加 19-21。有 些药物间的相互作用是与细胞色素 P-450 药物代谢系统，尤其是 3A4 同工酶，发生特异的 交互作用 22-23。对于胆固醇和甘油三酯都高的患者，以及经他汀类治疗 LDL-C 已达目标值 而甘油三酯持续升高的患者，常需考虑联合使用他汀和贝特类；然而，有可能担心这种联 合用药会增加发生肌病的危险。以往认为这种联合用药是禁忌的，因为它有发生肌病的危 险。最近，这种联合用药越来越多，并且对大多数患者也是安全的。这种联合用药也见于 ATP III 报告，作为某些类型血脂异常治疗的选择，但需严密监测。 FDA 报告比较了不同他汀发生致死性横纹肌溶解的比例，这是相当重要的。FDA 审阅 了不良事件报告系统中的所有关于致死性横纹肌溶解的报告，获得了每一种他汀在进入美 国市场后，所发放的处方药总量。致死性横纹肌溶解是极罕见的（少于 1 例死亡/1 百万处 方药） 。如前所述，西立伐他汀发生致死性横纹肌溶解的比例远高于其他他汀（16 至 80 倍 以上） 。即使排除了西立伐他汀与吉非贝齐合用的病例，西立伐他汀单独治疗发生致死性横 纹肌溶解的报告比例（1.9 例死亡/1 百万处方药）高于其他他汀 10-50 倍。FDA 报告指出 西立伐他汀致死的病例中有 60%以上使用了最大剂量（每天 0.8 mg） ；它还指出这些资料 是报告的比例，而不是发生率。因此，统计学上“各药之间的精确比较是不可取的” 10。不过，对这些资料的审阅强烈提示当前在美国可供使用的 5 种他汀（阿托伐他汀、氟 伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并发症的比例上无重要的临床差异。 临床医师应认识到所有这些获准使用的他汀发生严重肌病的比例是相当的。 以下是一些总结意见，反映了当前针对这些问题的一些经验： （1） 单独使用他汀类治疗发生肌病的危险小但是肯定存在。根据几个大规模的临 床试验的资料，洛伐他汀和辛伐他汀导致严重肌病的发生率据报告为 0.08%14,15。在普伐他汀治疗的患者中，据报告有 0.09%的 CK 高于 10 倍 ULN。所有目前上市的他汀引起这种副作用的可能性是相似的。 （2） 单独使用贝特治疗有发生肌病的（可能相似的）危险。 （3） 在近 600 例参与他汀和贝特联合用药的对照临床试验的患者中，有 1%的 CK 高于 3 倍 ULN，不伴肌肉症状；另有 1%因肌肉不适退出治疗 24-31。研究人员 认为这些发现并不很严重。这些试验中没有出现横纹肌溶解或肌红蛋白尿的病 例。在这些临床试验中主要使用了洛伐他汀和吉非贝齐，但是有理由相信其他 他汀-贝特联合用药的结果也是相似的。 三、肌病的发生机制 由于他汀类相关性肌病很少发生，对其根本的发生机制也知之甚少。可能与他汀类抑 制了来源于胆固醇合成途径的某些成分的合成有关。该理论认为，这可导致肌肉细胞线粒 体内的辅酶 Q（一种重要的细胞内能量成分）缺乏，阻碍正常的细胞呼吸，引起包括横纹 肌溶解在内的副作用。尽管有些体外实验支持这一理论 32,33，但是有一项体内研究观察了 辛伐他汀治疗（每天 20 mg）6 个月对骨骼肌高能磷酸盐和辅酶 Q 浓度的影响，结果显示 辛伐他汀治疗后骨骼肌高能磷酸盐和辅酶 Q 浓度与治疗前相似，与对照组无差异 34。临床 研究也不支持他汀类治疗减少了类异戊二烯的合成和能量产生的假说。有人认为他汀类与 细胞色素 P-450 肝酶系统的交互作用可能与肌病有关 22。已知当他汀类与其他也由该细胞 色素同工酶代谢的药物合用可增加毒性，因此（部分）支持这一理论。最后，有研究表明 运动合并使用他汀类较单做运动可使肌酸激酶升高更明显，这提示他汀类可加重运动诱导 的骨骼肌损伤 35。 四、诊断 在无临床症状和体征时，常规实验室检测 CK 的意义不大。因而，应建议所有开始接 受他汀治疗的患者及时报告肌肉不适或无力及褐色尿，并应进一步检测 CK。 五、处理 1.基础检测 在开始他汀治疗前，应进行基础检测，包括脂质和脂蛋白的检测，这可用于观察药物 的疗效和安全性。目前所有他汀的药品说明书均要求检测基础肝功能，包括丙氨酸转氨酶 和门冬氨酸转氨酶，这与部分肝病专家的观点并不一致，还有待今后进一步评价。只要患 者接受严密监测，轻度的转氨酶升高（少于 3 倍 ULN）并不看作是开始、继续或加强他汀 治疗的禁忌证。一些专家主张和 ATP III 报告也建议检测 CK 基础值，因为无症状的 CK 升 高是常见的，治疗前了解其基础状况有助于今后的临床决策。 2.监测副反应和调整治疗 一旦开始治疗，症状可随时出现。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类治疗。 应牢记以下几个要点： 如果患者报告可能的肌肉症状，应检测 CK 并与治疗前的血 CK 水平进行对比。由于 甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴 CK 升高，应排除常见的原因如运动和 体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK 高于 10 倍 ULN，应停止他汀治疗（若患者接 受联合用药，则为他汀和烟酸及贝特） 。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK 不升高或中度升高（3 至 10 倍 ULN） ，应进 行随访，每周检测 CK 水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药） 。 如果患者有肌肉不适和/或无力，且连续检测 CK 有进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量 或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类治疗。 3.CK 升高的无症状患者 在西立伐他汀撤出市场之前，ATP III 并未建议对无症状患者常规持续检测 CK。如果 医生给无症状患者尤其是联合用药的患者检测了 CK，CK 高于 10 倍 ULN，应慎重考虑， 予以停药。停药后随访，直至症状消失、CK 下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗， 如果可能，应从小剂量开始。 有些无症状患者在他汀治疗前、治疗时或治疗后，有中度的 CK 升高（即 3 至 10 倍 ULN） 。这些患者常可接受他汀治疗而无损害。然而，应格外严密地观察症状，频繁检测 CK。 六、预防 1.他汀相关性肌病的易患因素 为了预防他汀相关性肌病，应十分注意下列可增加其发生的危险因素： （1） 高龄（尤其大于 80 岁）患者（女性多见） 。 （2） 体型瘦小、虚弱。 （3） 多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全） 。 （4） 合用多种药物。 （5） 围手术期。 （6） 合用下列特殊的药物或饮食（核对他汀包装盒内的警告插页）：贝特类（尤 其是吉非贝齐） 、烟酸类（罕见） 、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉 素、HIV 蛋白酶抑制剂、Nefazodone（抗抗抑郁药） 、维拉帕米、胺碘酮、大 量西柚汁（常多于每天 1 夸脱） 、酗酒（肌病的非独立易患因素） 2.临床预防措施 他汀类相关性肌病大多见于有易患因素的患者，因此医生在开出他汀类处方时，应该 想起那几个警告。肌病常发生于使用较大剂量他汀类时，因此达到 ATP III 治疗目标后， 不宜再加大剂量。通常，对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，他汀治疗应 慎重；但对于这类病人和其他一些高危患者，他汀治疗并非禁忌。有多系统疾病的老年患 者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，应严密 监测。有几例使用他汀治疗的患者在住院行大手术时发生了肌病，因此，在这种时期，可 慎重选择停药。 在使用他汀治疗时，应高度重视药物的相互作用。虽然他汀类加贝特类这种联合用药 可增加肌病的危险，但是中等剂量的他汀类与贝特类合用，肌病的发生率是比较低的，尤 其是对于没有多系统疾病和未合用多种药物的患者，更是如此。他汀类加烟酸似乎比他汀 类加贝特类发生肌病的危险要低。最后，医生应想到上述他汀类与其他药物相互作用的危 险。这些联合用药应慎重或避免使用。此外，医生开出他汀药处方时，应让其患者了解这 些药物的相互作用，这一点是很重要的，因为在当前的临床实际中，每例患者可找许多位 医生开药。 表 1. HMG CoA 还原酶抑制剂小结 可选用的药物 洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀 脂质/脂蛋白作用 LDL-C 18%-55% HDL-C 5%-15% 甘油三酯7%-30% 主要用途 降低 LDL-C 禁忌证 绝对 活动性或慢性肝病 相对 合用环孢霉素、吉非贝齐或烟酸、大环内酯类抗生素、各 种抗真菌药、和细胞色素 P-450 抑制剂 临床作用 降低 CHD 和中风危险 常用起始剂量 洛伐他汀 20mg 普伐他汀 20mg 辛伐他汀 20mg 氟伐他汀 20mg 阿托伐他汀10mg FDA 许可最大剂量 洛伐他汀 80mg 普伐他汀 80mg 辛伐他汀 80mg 氟伐他