血清阴性脊柱关节病（07武汉）课件

脊柱关节病的诊断与药物治疗 广州中山大学附属第一医院风湿免疫科 杨岫岩 脊柱关节病 Spondyloarthropathies 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 肠炎性关节病 瑞特综合征与反应性关节炎 未分化脊柱关节病 脊柱关节病的共同特征： 以肌腱-骨附着点炎症为基本的病理改变； 关节滑膜炎常常为非对称性； 常常累及骶髂关节、脊椎和各大关节； 类风湿因子阴性； 与遗传易感因子HLA-B27有关； 有家族聚集倾向； 如果疾病得不到控制，可进行性发展至脊柱 强直，关节（尤其是髋关节）强直，乃至残 废。 脊柱关节病的诊断标准： 九十年代初，有两个脊柱关节病的诊 断标准，对脊柱关节病的临床研究具 有具有重要的影响。 欧洲脊柱关节病研究组（1991年）提出的脊 柱关节病的诊断标准 1990年Amor等提出的血清阴性脊柱关节病的 诊断标准 欧洲脊柱关节病研究组（1991年） 的脊柱关节病的诊断标准： 炎症性脊柱疼痛，或滑膜炎（不对称的或下肢为主的 ），加上至少1项下列指标： 交替的臀部疼痛； 骶髂关节炎； 肌腱骨附着点病变； 阳性的家族史； 银屑病； 炎症性肠道疾病； 在关节炎前1个月内有尿道炎、子宫颈炎或急性腹泻史。 具有下列特点的脊柱疼痛 称为炎症性脊柱疼痛： 脊柱疼痛在夜间症状加重，白天症状减轻； 有明显的晨僵现象，即早晨刚起床时疼痛和僵 硬的症状加重，起床后随着日间的活动，症状 逐渐减轻； 脊柱疼痛休息后不缓解，而是活动后缓解； 在“滑膜炎”后面增加了一个定义： “不对称的或下肢为主的” “不对称的”这一点与多数自身免疫相关的炎症性 疾病不同，多数自身免疫相关的炎症性疾病的关 节炎是对称的，而脊柱关节病是自身免疫相关的 炎症性疾病，却多数是非对称性的，这是其特殊 性所在。 脊柱关节病常常累及外周关节，尤其少年起病型 的脊柱关节病，更常以外周关节炎为首发症状， 其中大多数以“下肢为主”。 Amor等（1990年）的血清阴性脊柱关节病的诊断标准 观 察 指 标 积分 临床症状或过去病史具有： 1腰或背部夜间疼痛或腰背脊柱的晨僵 1 2不对对称的少关节节炎 2 3臀部疼痛 1 如果双侧臀部的交替性疼痛 2 4香肠样的趾（指） 2 5足跟疼痛或其它可辨认的肌腱骨附着点疼痛 2 6虹膜炎 2 7在关节炎起病前1个月内有非淋菌性尿道炎或子宫颈炎 1 8在关节炎起病前1个月内有急性腹泻史 1 9银屑病、龟头炎和炎症性肠道疾病（溃疡性结肠炎或Crohns病） 2 放射学：骶髂关节炎（双侧2级或单侧3级） 2 遗传背景：HLA-B27(+)，或有AS、反应性关节炎、眼葡萄膜炎、银屑病 、 炎症性肠道疾病的家族史 2 治疗反应：用非甾体抗炎药48小时有效，而停药马上复发 2 注：病人的积分6提示患有脊柱关节病 强 直 性 脊 柱 炎 但由于骶髂关节在平时是不活动性关节，多数骶髂关节 炎仅表现为轻度的酸胀或胀痛，较少成为病人的主诉。 多数强直性脊柱炎就诊时的主诉是腰痛、颈痛、肩痛、 髋痛、下肢大关节痛或跟痛，临床医生在给病人申请放 射学检查时，往往是只注意检查主诉的疼痛部位，而忽 略了骶髂关节。 结果病人花了不少钱，照了许多片（包括X线平片、 CT、MRI等），却不能确诊。 因为强直性脊柱炎在起病初的几年内，这些部位多无明 显的放射学改变，或仅表现出轻度骨质增生。 有放射学改变的骶髂关节炎却由于不够成病人的主诉， 而被临床医生忽略。 这是强直性脊柱炎常常被误诊和漏诊的主要原因之一。 1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准 临床指标： 腰痛、晨僵3个月以上，活动后改善而休息后无改善； 腰部前后和两侧活动受限； 胸廓活动度下降。 放射学指标： 双侧骶髂关节炎II级 或单侧骶髂关节炎IIIIV级。 诊断： 具有放射学指标和1项临床指标者，确诊强直性脊柱炎； 符合3项临床指标而不具备放射学指标者， 或符合放射学指标而不具备任何临床指标者，可能是强直性脊柱炎。 髋关节 最常引起髋关节病变的是强直性脊柱炎，而导致强直 性脊柱炎致残最关键的关节也是髋关节。 对于已确诊的强直性脊柱炎，需要询问和追踪髋关节 的症状，以及必要的放射学检查。 有髋关节损害的强直性脊柱炎，在治疗用药方面需要 更加积极一些。 在青少年男性以髋关节疼痛为主诉者，首先要注意强 直性脊柱炎，注意寻找其他的支持点，如查HLA-B27 、其他关节或脊柱的症状、晨僵现象等等。 60年代以前，强直性脊柱炎曾被称为类风 湿关节炎的中央型，这个概念至今还影响 着一些没有知识更新的医生。 实际上二者有本质上的区别。 强直性脊柱炎与类风湿关节炎的区别： 类风湿因子在强直性脊柱炎的阳性率5%，而 RA阳性率70%。 从遗传学的角度，它们的HLA基因表型完全不 同，强直性脊柱炎是类主要组织相容性复合 物HLA-B27 ，类风湿关节炎是类主要组织相 容性复合物HLA-DR4 ； 强直性脊柱炎与类风湿关节炎的区别： 从病理学的角度： 强直性脊柱炎主要是肌腱、韧带的骨附着点的反复炎 症、钙化，导致骨关节的破坏，脊椎和骶髂各关节间 主要靠韧带联系，所以是最主要的病损部位，髋关节 的股骨头有园韧带，所以病变很常损害髋关节，虽然 强直性脊柱炎也有滑膜炎，但与类风湿关节炎的滑膜 炎相比，相对“良性”，甚少因滑膜炎导致关节侵蚀和 强直。 RA主要的病理损害是滑膜炎，滑膜血管翳的形成、细 胞浸润、炎症介质、蛋白水解酶、胶原酶等导致关节 的破坏，所以主要侵害有滑膜的关节； 由于诊断强直性脊柱炎的纽约标准强调放射学表现和 三项临床指标之一，而三项临床指标均只包括了脊柱 症状，忽视了外周关节和关节外的病变，使许多临床 医生谈到强直性脊柱炎，只理解为单纯脊柱病变，使 脊柱症状较轻而外周关节（多是下肢大关节）和关节 外症状较重者常常被误诊和漏诊。 一些病人以外周关节炎为首发症状，以后才累及到脊 柱，起病初期可以没有骶髂关节炎的放射学改变，这 个时候只能先诊断为未分化脊柱关节病。 汕头大学医学院风湿病研究所，采用骶髂关节炎活捡 ，有利于强直性脊柱炎的早期诊断。 银 屑 病 关 节 炎 一个脊柱关节病患者，如果伴有银屑病的特征，应考 虑银屑病关节炎。 除脊柱关节病的一些共同特征外，银屑病关节炎还常 常累及远端指间关节和指甲。 诊断银屑病关节炎需根据银屑病的皮肤损害和侵蚀性 关节炎。 虽然有些病人以关节炎为首发表现，但在出现银屑病 的皮肤损害之前，不能诊断银屑病关节炎。 瑞特综合征与反应性关节炎 如果在关节炎起病前1个月内有急性腹泻史、非淋菌性 尿道炎或子宫颈炎，需考虑为瑞特综合征。 三联征：以关节炎、尿道炎和结膜炎为临床特征。 可伴有皮肤粘膜损害，表现环状龟头炎，口腔炎，脓溢 性皮肤角化症等。 若具备临床三联征诊断可以成立，否则根据1981年美国 风湿病学会制定的瑞特综合征诊断标准： 外周关节炎持续1个月以上，同时伴有尿道炎或子宫颈炎，可诊 断为瑞特综合征； 对于典型细菌性痢疾后14周出现的急性关节炎，也可诊断本 病。 如果在起病初能得到有效的抗风湿和四环素族抗生素治 疗，可减少复发的机会。 临床上仅很少数瑞特综合征出现上述皮肤粘膜的损害 。 大多数瑞特综合征仅表现为不对称的关节肿痛。 其实，瑞特综合征也属于反应性关节炎，有些学者直 接将瑞特综合征称为反应性关节炎，或者认为瑞特综 合征是过去的名称，现在应称为反应性关节炎。 但是，反应性关节炎可能还包括了依原体和痢疾之外 ，其他的病原体感染后的反应性关节炎。如“链球菌感 染后反应性关节炎”等等。 瑞特综合征与反应性关节炎 肠炎性关节病 长期慢性腹泻，结肠镜检查确诊为溃疡性结肠 炎或Crohns病者，如果满足上述脊柱关节病 的标准，应诊断为肠炎性关节病。 未分化脊柱关节病 一大类非常常见，却常被学术界忽略，但 又常常困惑着临床医生的关节炎 临床上有不少病人，具有典型炎症性脊柱关节病 的表现，但不符合强直性脊柱炎、银屑病关节炎 、肠炎性关节病、瑞特综合征的诊断标准，称为 未分化脊柱关节病。 由于在大多数教科书中，脊柱关节病的章节往往 只重点讨论几个典型的脊柱关节病，而忽略未分 化脊柱关节病。 因此许多临床医生，尤其是非风湿病专科的医生 对未分化脊柱关节病比较陌生，诊治无从下手， 误诊误治率高。 未分化脊柱关节病 未分化脊柱关节病不是一个病，在血清 阴性脊柱关节病中，如果未能满足某一 具体疾病的诊断，均属于未分化脊柱关 节病。 它往往是一个病的早期表现或轻型表现 ，许多病人在随访若干时间后被诊断为 强直性脊柱炎或其它脊柱关节病。 未分化脊柱关节病的误诊 根据我们对初诊的未分化脊柱关节病患者 过去诊治历史进行分析的结果显示，未分 化脊柱关节病在县市级以下的基层医院和 没有风湿科的大医院，多被长时间误诊误 治。 多被误诊为“风湿性关节炎” 因为未分化脊柱关节病常为反复发作的关节肿痛，可能今 年右膝关节肿痛几个月，明年左踝关节肿痛几个月，被误 认为是“游走性关节炎”； 膝关节、踝关节肿痛数月行X照片，未见关节的放射学损 害，被认为是“非侵蚀性”关节炎； 一些病人的关节痛对天气变化有反应，被认为是“风湿性 关节炎”的特征； 许多医生给病人静脉滴注青霉素的同时，加入地塞米松 10mg，能迅速控制关节炎症，被认为是青霉素治疗有效 。 这是目前国内非风湿科医生诊治未分化脊柱关节病时常 常犯的错误。 强直性脊柱炎“重男轻女” 男性病人病变比较明显，女性病变较轻，以致损害没有达到典 型强直性脊柱炎的诊断标准，也归入未分化脊柱关节病。 临床上见不少女性患者，自二十余岁起反复的腰痛，下肢为主 的关节炎，有晨僵，达到Amor积分6分以上，但是达不到强直 性脊柱炎的放射学标准，也没有银屑病、肠炎性关节病或瑞特 综合征的证据。 这些病人常常主诉自己患了一辈子的“风湿”，有些自以为是生 孩子后吹了风，或是居住一楼环境潮湿所致。 有些病人的关节痛对天气变化有反应，有些病人变换部位反复 发作，因此被诊断为所谓的“风湿性关节炎”，轮番使用青霉素 和长效青霉素，达不到防治效果，因为这些病人中，也多是未 分化脊柱关节病。 反应性关节炎与未分化脊柱关节病 在专科门诊，常常不容易获得病人尿道炎或宫 颈炎的病史。 一方面是涉及隐私，有些尿道炎症状不重，病 人自己也不在意； 另一方面病人如果没有作妇科检查，其宫颈炎 可能因没有症状而被忽略。 因此，临床上不少以不对称的寡关节红肿热痛 为主要表现的急性关节炎，被诊断为反应性关 节炎或未分化脊柱关节病。 血清阴性脊柱关节病的药物治疗 非甾体抗炎药与激素 慢作用药 抗生素 生物制剂 非甾体抗炎药的选择 在疗效上，多数病人对各种NSAIDs均具有 良好的抗炎镇痛疗效，只少数病人对不同 的NSAID存在区别。 治疗脊柱关节病选择长效的制剂比较合适 。 激素的合理运用问题： 具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反 应，而且是治疗脊柱关节病良药。 抗炎镇痛的最佳拍档：早上2片泼尼松，晚上1剂长效 NSAID。 激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度 性用药。 早晨小量激素，晚上一剂长效的非甾体抗炎药 小剂量激素（泼尼松 10mg/d）具有非常良好的抗炎 作用和胃肠道的耐受性。 因此对于较严重的关节炎，盲目加大非甾体抗炎药的 剂量不如与小剂量激素配合使用。 顺应着人体肾上腺皮质激素的生理曲线，在早上8AM 口服小剂量激素，只要疗程不太长（13个月之内） ，很少出现明显副作用。 但激素不宜在晚上服用，因为晚上口服激素，哪怕是 很小剂量，也会严重干扰自身激素的生理分泌。 正确的激素和非甾体抗炎药配合使用，可以最大限度 地提高抗炎镇痛疗效和降低副作用。 不合理使用激素 长期大剂量激素，副作用超过病变本身。 全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑垂体肾 上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。 不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松， 长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+ 保太松）、康宁克通A、得宝松等。 治疗关节炎，错误地静脉滴注“抗生素地塞米松”。 临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反 复肌肉注射泰必治、康宁克通A或利美达松 ；在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注 射泰必治、康宁克通A、利美达松治疗类风 湿关节炎的论文在会上交流。我们认为，这 些均是不合理使用激素的现象。 康宁克通A、利美达松是由去炎松、倍他米 松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶 解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1 个月左右。 由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维 持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力 。 然而，在药效维持1个月的同时，体内激素 的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉 注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可 想而知。 但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔 内注射12次得宝松有利于减轻滑膜炎症， 但不主张反复使用。 甲氨喋呤 推荐治疗剂量每周7.5-15mg； 已被认同为治疗RA的一线药； 采用联合化疗者，常以MTX为基础； 治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂； 长期用药注意检测肝功能； 少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白 细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等， 补充叶酸可减少副作用。 雷公藤制剂 具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具有显著 的疗效。 疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。 但具有较明显的性腺抑制的副作用。 其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白 细胞下降等。 雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。 柳氮磺胺吡啶 剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出 现明显胃肠道反应。 其它常见副作用包括头晕、全身不适等； 少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用； 少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。 近十年，在治疗RA的慢作用药中，SASP逐渐增多，而金 制剂和青霉胺逐渐减少。 多西环素与米诺环素 推荐剂量100mg，bid 少数病人恶心呕吐明显，无法耐受。 不主张用于11岁以下儿童。 瑞特综合征、反应性关节炎、未分化脊柱关节 病 生物制剂（TNF-拮抗剂剂） 抗风湿治疗的一场革命性的进步。 如果说，1990年代是MTX的年代，2000年则是 TNF-拮抗剂的年代。 目前国际上的观点和我们自己的经验是TNF-拮 抗剂与MTX联合使用。 哪些病人应该用益赛普？ 需要较长疗程使用益赛普的病人： 少年型特发性关节炎（包括JRA和JAS） 强直性脊柱炎累及髋关节 银屑病关节炎 进展型类风湿关