白三烯受体拮抗剂治疗变应性鼻炎的现状_同济大学附属同济医院课件

白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 治疗变应性鼻炎的现状治疗变应性鼻炎的现状 Current opinion on LTRA Current opinion on LTRA in the treatment of allergic rhinitisin the treatment of allergic rhinitis 同济大学附属同济医院 现在关注比较多的是AR治疗中糖皮质激素和抗组胺药物，相对忽视的是LTRA的应用， 而ARIA和EP3OS都推荐LTRA作为A类用药，本讲座把目光聚焦到LTRA上 “约在每年的六月初或中旬发生 . 眼睛感觉发热、发胀 . 花粉症的首次描述 John Bostock, Med Chir Trans, 1819; 10: 161 . 鼻子受到刺激，打喷嚏 . . 胸部有紧缩感，并出现呼吸困难“ Before WWIINow 变应性鼻炎：流行趋势 ： 鼻腔重要功能之一是鼻甲黏膜粘液毯上的 纤毛呈单向摆动，以清除微小尘埃颗粒， 包括过敏原，过滤吸入鼻腔的空气， 保持呼吸道清洁 8蓓 变应性鼻炎：流行趋势 新加坡国立大学 Wang deyun教授 发病率 全球报告为：10-42% 亚洲报告为： 1-20% 中国患病人群分布和患病率：？ 变应性鼻炎：流行现状 ISAAC steering committee. Lancet 1998世界各国流行率不一样样，亚亚洲非洲地区较较低 哮喘 过敏性鼻炎 湿疹 变应性鼻炎：流行现状 国际多中心流行病学调查表明，儿童国际多中心流行病学调查表明，儿童 变应性鼻炎在全球大多数地区呈持续变应性鼻炎在全球大多数地区呈持续 流行增加趋势流行增加趋势 我国北京和广州市我国北京和广州市1313 1414岁儿童的患岁儿童的患 病率已达病率已达10.4%10.4%，年平均上升，年平均上升0.33%0.33% Asher MI, et al. Lancet 2006; 368: 733-743 变应性鼻炎：定义 Allergic rhinitis is clinically defined as symptomatic disorder of nose, induced after allergen exposure, by an IgE mediated inflammation of the nasal membranes. - ARIA (2001) 变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质 (主要是组胺) 释放, 并有多种免疫活性细胞和细胞因子 等参与的鼻黏膜炎症反应性疾病。 译文摘自 中华医学会耳鼻咽喉科分会 (2004) 变应原 查找过敏原,避开 机体 产生IgE 附于介质细胞表面(肥大、嗜酸、嗜碱细胞) 免疫疗法,产生特异性IgG 变应原再次攻击 变应原与IgE桥连 介质细胞脱颗粒 胆碱能神经兴奋 释放介质 刺激感觉神经末梢 (组织胺,5-羟色胺,速激肽P物质，白介素) 释放乙酰胆碱 鼻痒,喷嚏 血管扩张,通透性增加,血浆 腺体分泌增多 渗出,嗜酸细胞浸润 粘膜水肿,分泌物增多 出现嗜酸细胞 变应性鼻炎症状产生机制 药物治疗 I型变态反应的机制 I型变态反应的机制 半胱氨酰白三烯 白三烯烯是什么？ 白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括： LTB4 LTC4,LTD4,LTE4,LTF4 (半胱氨酰白三烯） Bengt Samuelsson 教授及他的同事们们因为发现为发现了白三烯烯， 获获得了1982年的諾贝贝尔奖奖 Ref 14, p 35S, C1, 1, L18; p 36S, Fig 1; p 38S, C2, 3, L3; p 39S, C2, L5, 2, L5 Ref 18, p 1856, C1, 3, L1, C2, 2, L1; p 1857, C1, 3, L8, C2, L1 Ref 15, p 308, Fig 3 Slide 3 SGA 2001-W-6471-SS 在鼻及呼吸道组织中半胱氨酰白三烯的作用 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. Adapted from Hay DWP Chest 1997;111(Suppl 2):35S-45S; Lemanske RF JAMA 1997; 278(22):1855-1873; Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309. 气道上皮 黏液分泌增加 黏液吸收减少 阳离子蛋白（上皮细胞损害） Sensory C fibers 平滑肌 (仅为肺部) 收缩和增生 炎性细胞 （如肥大细胞，嗜酸性细胞） 血管 水肿 半胱氨酰白三烯 嗜酸性 细胞浸润 Increased release of tachykinins 白三烯烯在过过敏性炎症中的作用 支气管狭窄 水肿肿嗜酸细细胞增多 黏膜分泌增加 Slide 2 SGA 2001-W-6471-SS Ref 12, p 3, Fig 2 Ref 10, p 2183, C1, 2, L1 白三烯的生物合成 5-LO = 5脂氧合酶 ; FLAP =5脂氧合酶活化蛋白 ; 5-HPETE =5氢过氧化二十碳四烯酸 ; CysLT1=半胱氨酰白三烯拮抗剂 Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189. 花生四烯酸 CysLT1受体拮抗 剂 5-HPETE LTB4LTC4 LTD4 LTE4 LTA4 FLAP 5-LO 5-LO与FLAP的抑制剂 白三烯烯的生物合成 (半胱氨酰白三烯） CysLT1受体拮抗 剂 5-LO与FLAP的抑制剂 ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ARIA 2001 变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联 70% 的哮喘患者都患有变应性鼻炎 所有哮喘患者 Epidemiologic studies support the results of pathophysiologic and clinical studies showing an association between asthma and allergic rhinitis, demonstrating that among patients with asthma, 60% to 80% also have allergic rhinitis.7-10 Therefore, allergic rhinitis should be suspected, and treated if necessary, in patients with a diagnosis of asthma.7 所有哮喘病人 同一气道，同一疾病 One airway , One disease AR与ASTHMA 具有密切相关性 ？ 哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞 (EG2+细胞) Bousquet J et al. N Engl J Med 1990 支气管粘膜 Chanez P et al. Am J Respir Crit Care Med 1999 鼻粘膜 间间歇性 持续续性 症状发发生天数 症状发发生天数 4天/周和病程4周 轻轻度 中重度（下列一项项或多项项） 睡眠正常 睡眠不正常 日常活动动、体育和娱乐娱乐正常 日常活动动、体育和娱乐娱乐受影响 工作和学习习正常 不能正常工作或学习习 有令人烦恼烦恼的症状 ARIA对AR的分类（2001） 变应性鼻炎：治疗原则 药物治疗 免疫治疗环境控制 患者宣教 轻度 间歇性 中重度 间歇性 轻度 持续性 中重度 持续性 免疫治疗 避免接触变应原和刺激物 鼻内减充血剂（ 10 天）或 口服减充血剂 第二代无镇静作用的H1抗组胺药 白三烯受体拮抗剂 鼻用色酮 鼻内糖皮质激素 ARIA （2001）AR阶梯治疗参考指南 Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol 2001 ARIA 2001：药物治疗的地位 抗组胺药是间歇性或轻度持续性变应性鼻炎的一线 药物 鼻内糖皮质激素是中-重度和/或有持续症状变应性 鼻炎的高效一线治疗药物 抗白三烯药单独或与口服抗组胺药合用，具有发展 潜能，但需要更多临床资料作进一步评价 ARIA 2007，2008 鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线疗法 H1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物 白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物 舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法 ARIA 2008 update LTRA：meta-analysis LTRA文献荟萃分析：结论 在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA在改善症状和 QOL方面优于安慰剂，与抗组胺药等效，但劣于鼻 内糖皮质激素 （Am J Med 2004） 在季节性变应性鼻炎患者中，孟鲁司特10mg/qd， 疗程第2天即显示对控制白天和夜晚症状有效 （Allergy Asthma Proc 2005 ） 孟鲁司特作为变应性鼻炎二线用药，应该与抗组胺 药联合使用 （Clin Otolaryngol 2006） Quality of Life 生存质量量表 ARIA 2008 update 白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘有效,对鼻炎的所有 症状以及眼部症状有效 孟鲁司特(LTRA 拮抗剂)推荐用于6岁以上季节性变应性 鼻炎患者的治疗 对于季节性变应性鼻炎的治疗,白三烯受体拮抗剂的 疗效优于安慰剂,与口服H1抗组胺药相同，但劣于鼻 内糖皮质激素 避免接变应原和刺激原可能是最恰当的方法 若发生结膜炎 加用 口服 H1抗组胺剂 或 眼内 H1抗组胺剂 或眼内 cromone 或生理盐水) 无先后顺顺序 口服 H1 抗组胺剂 或鼻内吸入 H1抗组胺剂 和/或解充血剂 或LTRA 轻轻度 间间歇性症状持续续性症状 无先后顺顺序 口服 H1 抗组胺剂 或鼻内吸入H1-抗组胺剂 和/或解充血剂 或鼻腔局部用CS 或 LTRA (or cromone) 若治疗失败: 升及治疗 若有改善: 继续治疗1个月 轻轻度 中度-重度 失败 转外科手术 中度-重度 失败 重新诊断 评判患者的依从性 询问是否存在感染 或其他原因 提高鼻腔局部用 用CS剂量 鼻痒/喷嚏 增加异丙托溴胺 鼻塞 增加解充血剂 或口服CS（短期） 改善 降阶治疗 继续治疗1个月 患者2-4周后复诊 按先后顺序 鼻腔局部用 CS H1 抗组胺剂或LTRA 过敏性鼻炎的诊断 在持续性变应性鼻炎 患者中2-4周后复诊 LTRA 白三烯受体拮抗剂 EP3OS 2005年欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉意见书 （European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps） 1.对CRS作了更加详细的定义 2.从循证医学佐证出台一系列推荐临床用药 3.尽管并没有得到全世界公认，但对AR、 CRS和FESS及围手术期提出的推荐性用药 无疑是经得起循证医学考验的参考资料 CP3OS 2008.9.2224南昌.全国慢性鼻鼻窦炎诊断和治疗专题 学术会议展开热烈讨论 2009年中华耳鼻咽喉头颈外科杂志第一期刊登了CP3OS ARIA 2008 update 口服抗组胺药对哮喘有一定疗效 A 鼻用糖皮质激素对哮喘有效 B 鼻用糖皮质激素减少哮喘发作 B 白三烯受体拮抗剂对哮喘合并的变应性鼻炎有效 A 变应原特异性免疫治疗对变应性鼻炎和哮喘有效 B 循症医学推荐