胰岛素的临床应用 糖尿病治疗中胰岛素剂型的选择与应用课件

糖尿病治疗中 胰岛素剂型的选择及应用 郑州大学第二附属医院内分泌科 张苏河 1 主要内容 n胰岛素的一般知识 n胰岛素应用的理念 n胰岛素剂型介绍 n治疗方案 2 胰岛素的结构代谢及作用 1、胰岛素的结构 3 胰岛素的结构代谢及作用 2、人、猪、牛胰岛素结构区别 B30 A8 A10 人 苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪 丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛 丙氨酸丙氨酸 颉氨酸 4 胰岛素的结构代谢及作用 3、胰岛素代谢 胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并 分解。余一半进入体循环。半衰期58分钟 ，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广 泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂 肪组织。 5 胰岛素的结构代谢及作用 4、胰岛素生理作用 n在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原 分解，抑制糖异生。 n在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪 合成，抑制脂肪降解及酮体生成。 n在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解 。 6 胰岛素治疗适应症 1、1型糖尿病 2、糖尿病急性并发症: 糖尿病酮症酸中毒； 糖尿病非酮症高渗昏迷； 乳酸性酸中毒。 7 胰岛素治疗适应症 3、2型糖尿病 口服降糖药疗效不好或过敏者 严重感染，外伤，大手术前后 心梗、脑血管意外等应激情况 严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾 病 8 胰岛素治疗适应症 3、2型糖尿病 伴有严重并发症如：肾脏病变、神 经病变、视网膜病变等。 合并妊娠或妊娠糖尿病。 初发糖尿病早期应用强化治疗，胰初发糖尿病早期应用强化治疗，胰 岛岛B B细胞休息细胞休息 9 胰岛素治疗适应症 4、继发性糖尿病 胰腺炎 胰腺切除 库兴综合征 肢端肥大症等 10 胰岛素使用原则 n饮食治疗及运动疗法为基础 n从小剂量开始 n剂量个体化 n监测血糖，防治低血糖反应 主要内容 n胰岛素的一般知识 n胰岛素应用的理念 n胰岛素剂型介绍 n治疗方案 12 胰岛素应用的理念 n糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞 功能的意识 n选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛 素曲线” n特殊情况下胰岛素的灵活应用 13 正常人胰岛素的双时相分泌 03060 g / ml 100 75 50 25 时间 (分) 注射葡萄糖 第一时相 35分钟 第二时相 3060分钟 14 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996. 75 50 25 0 Time 4:008:0012:0016:0020:0024:0028:0032:00 BreakfastLunchDinner 正常胰腺的胰岛素分泌曲线 Plasma Insulin (U/mL) 15 1型糖尿病的发病机制 n正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞 破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状 n目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导 的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特 征的自身免疫性疾病 16 1 型糖尿病胰岛炎 17 1型糖尿病 的发病机制 环境因素 n 目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及 n 化学物质的摄入是环境因素的导火索 18 1 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程 细胞细胞 ( (T CELL) T CELL) 自身免疫自身免疫 第一时相胰岛素分泌消失第一时相胰岛素分泌消失 ( (IVGTT)IVGTT) 糖耐量异常糖耐量异常 ( (OGTT)OGTT) 体液自身免疫体液自身免疫 (ICA, IAA, Anti-GAD(ICA, IAA, Anti-GAD65 65, IA , IA 2 2 Ab, Ab, etc.) etc.) 触发因素触发因素 临床糖尿病临床糖尿病 时间时间 - -细胞数量细胞数量 糖尿病 糖尿病前期 遗传易感性胰岛炎-细胞损伤 100 % 0% 19 1型糖尿病胰岛功能 n环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应 n胰岛组织炎症胰岛细胞破坏 n残存少量B细胞,分泌少量胰岛素 n多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水 平极低 20 2型糖尿病B细胞缺陷 n胰岛素分泌缺陷 n胰岛素脉冲式分泌的异常 n高频脉冲幅度减低，规律性减退 n次昼夜脉冲规律性减退 International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley 38:673678 24 胰岛素原增多 n正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比 例5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少 FBG6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失 n一旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素 分泌在数量和质量上得到改善。 30 n糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞 功能的意识 n选择理想胰岛素剂型，构建“生理 胰岛素曲线” n特殊情况下胰岛素的灵活应用 31 生理性胰岛素分泌与血糖关系 150 100 50 0 7 8 9 1 0 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a.m.p.m. BreakfastLunchSupper 75 50 25 0 Basal insulin Basal glucose Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) Time of Day 32 主要内容 n胰岛素的一般知识 n胰岛素应用的理念 n胰岛素剂型介绍 n治疗方案 33 药用胰岛素种类 来源 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物 34 四、药用胰岛素种类 n超短效 n速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro n短效胰岛素 n可溶性胰岛素 n中效胰岛素 n锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH n长效胰岛素 n锌悬浊液: PZI n长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin 35 胰岛素制剂的作用时间 作用类别类别胰岛岛素类类型注射 途径 胰岛岛素作用时间时间 (h) 注射时间时间 起效高峰持续续 超短效Aspart 皮下 注射 5min1h2 4h餐前即刻 短 效 普通胰岛岛素 诺诺和灵R 皮下 注射 0.5h2 4h4 8h 餐前15 30min 中 效 中性鱼鱼精蛋 白锌锌胰岛岛素 (NPH) 诺诺和灵N 皮下1 h4 10h10 16h 早餐或晚餐 前30min 1h 长长 效 鱼鱼精蛋白锌锌 胰岛岛素(PZI) 皮下6 10h16 18h30 36h 早餐或晚餐 前1h 预预混效 诺诺和灵30R 诺诺和灵50R 诺诺和灵70R 皮下 早餐或晚餐 前15 30min 36 胰岛素制剂的作用时间 n 短效诺和灵R n注射途径 皮下注射 n胰岛素作用时间(h) n起效 0.5h n高峰 2 4h n持续 4 8h n注射时间 餐前15 30min 37 38 胰岛素制剂的作用时间 n 超短效Aspart n注射途径 皮下注射 n胰岛素作用时间(h) n起效 5min-15min n高峰 1h n持续 2 4h n注射时间 餐前即刻 39 速效胰岛素类似物 Aspart：诺和锐 将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成 与锌离子亲和力较低， 吸收快，代谢快，作用时间短 40 Pro Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro-Asp 诺和锐（门冬胰岛素） 41 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度 诺和锐 常规人胰岛素 时间（小时） 起效时间：5-15min 达峰时间：40-50min 最大作用时间：1-3h 持续时间：3-5h 42 胰岛素制剂的作用时间 n 中效 n注射途径 皮下注射 n胰岛素作用时间(h) n起效 1 h n高峰 4 10h n持续 10 16h n注射时间 早餐或晚餐前30min1h 43 2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 -晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N) -必要时早晚各一次中效 诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯) NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌 45 胰岛素制剂的作用时间 n 长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) n注射途径 皮下注射 n胰岛素作用时间(h) n起效 6 10h n高峰 16 18h n持续 24h n注射时间早餐前1h或睡前 46 超长效胰岛素类似物 nDetemir： n在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链 n去掉B链30位苏氨酸 n与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰 期 47 甘精胰岛素的结构 1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 取代取代 延伸延伸 A A 链链 B B 链链 1 1 15151010 5 5 10101515 2020 AsnAsn 3030 GlyGly ArgArg ArgArg 5 5 1010151519192525 1 1 nA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 nB链的C端加了两个精氨酸 n因此称为“甘精胰岛素” 真正的24小时基础胰岛素类似物 48 胰岛素制剂的作用时间 n 预混效诺和灵R 诺和灵 R n注射途径 皮下注射 n胰岛素作用时间(h) n起效 0.5h n高峰 h n持续 h n注射时间 餐前15 30min 49 预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵50R每日注射两 次 诺和灵 30R或 50R (瓶装或笔芯) 诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分 50 预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌 51 预混型胰岛素类似物 n超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的 超短效胰岛素类似物预先按照一定的比 例混合： n诺和锐30 n诺和锐50 n诺和锐70 很好地模拟了生理性胰岛素分泌！ 52 组 成 预混胰岛素类似物-诺和锐30 30% 诺和锐30 精蛋白结合结晶门冬胰岛素 门冬胰岛素30% 人胰岛素30R 可溶性人胰岛素 中效胰岛素 (NPH) 双相混悬: 53 诺和锐30与人30R胰岛素对比 生理性胰岛素分泌谱: 基础分泌 餐时分泌 生理性胰岛素分泌 精蛋白结晶的门冬胰岛素 速效胰岛素类似物与基础胰岛素统 统提供生理性胰岛素替代方案 速效门冬胰岛素 预混胰岛素，如诺和锐30同时提供 基础及餐后胰岛素水平 双相门冬胰岛素 30 54 主要内容 n胰岛素的一般知识 n胰岛素应用的理念 n胰岛素剂型介绍 n治疗方案 55 1型糖尿病胰岛素治疗 n高度个体化 n开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤( 体重)/天 n每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血 糖滿意控制 56 1型糖尿病胰岛素治疗 注意: l1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 l2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 l3. 注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药 l4. 运动前进餐，饮食、运动要定时定量 l5. 感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量 l6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖 l7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素 57 1型糖尿病胰岛素治疗方案(1) 基础餐前加強疗法,每日注射4次 诺和灵 R(瓶装,笔芯) 诺和灵 N(瓶装,笔芯 ) 诺和灵 R 20-45% 早餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 午餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 晚餐前30分钟 诺和灵 N 20-30% 睡前注射 58 预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每 日注射两次 1型糖尿病胰岛素治疗方案(2) 诺和灵 30R或 50R (瓶装或笔芯) 诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分 59 三次注射法： R，R，R+ N 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R NPH 60 三次注射法： R，R，R，长效胰岛素类似物 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R Glargine 61 四次注射法： R，R，R，N 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R NPH 62 u 2型糖尿病的治疗 胰岛素与口服制剂的联合应用 补充治疗 63 起始治疗优点 缺点 预混胰岛素类似物 预混人胰岛素 基础胰岛素 速效胰岛素 符合基础及进餐需要，血糖控制 好，餐时胰岛素吸收快,一天只 注射两次，低血糖发生率低 可以满足基础及进餐时胰岛素需 要，大多数时间血糖可以控制 可以控制餐间及夜间血糖，低血 糖发生率低 快速吸收，良好的餐后血糖控制 午餐血糖没有基础-餐时治疗 方案控制得好 可溶性成份吸收慢，餐后血 糖不理想，常有低血糖发生 没有短效成份，餐后血糖控 制不佳 空腹血糖水平高，需要每天 注射三次 目前没有统一的起始治疗方案 2型糖尿病: 起始治疗 64 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前中效或长效 空腹血糖满意后 白天餐后血糖可以明显改善 早餐前 NPH 联合口服降糖药 改善晚餐后血糖 (每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂) 65 口服药失效后胰岛素的起始方案 n加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物 n优点：方便，易于接受 n缺点：血糖控制不如次注射预混胰岛素 类似物； n每日2次预混胰岛素类似物 n满足以上所有要求 66 随着病情的进展，大多数患者将需要 通过胰岛素治疗来 适时启用基础胰岛素 可以简便地模拟生理胰岛素分 泌，减少低血糖事件 达到血糖控制目标并保持A1C达标 中国糖尿病防治指南 2004版 Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72 Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239 67 2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 -晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N) -必要时早晚各一次中效 诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯) 2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 - 继 续 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 原 口 服 药 剂 量 不 变 - 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0.1 - 0.2 u/公 斤 体 重 预 混 胰 岛 素 (如 诺 和 灵 30R、50R或诺和锐30) 开 始 69 2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 如 果 必 要，每 3-4 天 增 加 剂 量 2-4 u 血 糖 控 制 空 腹 血 糖小 于 6.1mmol/L，餐后2 小时血糖小于 8.0mmol/L 日 胰 岛 素 需 要 量 30-36 u， 停 止 口 服 降 糖 药 ， 采 用 胰 岛 素 替 代。 2型糖尿病的胰岛素替代治疗 理由 n口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效 ） n胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退 n血糖控制需更严格 n出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口 服药治疗 n出现严重并发症 71 替代治疗 停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐长效类似物 四次注射法 R，R，R，N或长效 胰岛素泵治疗 72 胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位开始。 国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重 73 胰岛素强化治疗一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小 RI 2530% RI 1520% RI 2025% NPH20% n胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食) 74 胰岛素治疗方案的调整 n调整幅度： 每次调整24u，全日调整10u n增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后 的关系 n除非全日血糖控制均很差，一般不 宜同时调整三餐前剂量 n一次注射或预混胰岛素每次注射不 宜超过40u 75 胰岛素给药方法 l皮下注射 l肌肉注射 l静脉输注 l胰岛素泵输注 l其他研究中的给药方式（粘 膜吸收、肺吸入、口服等） 76 目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题 l l 皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢 l l 作用时间长作用时间长 l l 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血 糖危险升高糖危险升高 l l 餐前餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差 临床需要起效更快的胰岛素 制剂速效胰岛素类似物 77 要求餐时胰岛素制剂 n快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 78 促泌剂继发性失效后： 胰岛素替代疗法 n两次早晚餐前预混胰岛素 n三次注射法R，R，R+N/ R，R，R 长效胰岛素类似物（早/晚） n四次注射法R，R，R，N/ R+N，R，R，N 79 两次早晚餐前预混胰岛素 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 午餐 上午 下午 夜间 30R 30R 80 三次注射法： R，R，R， 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R 81 三次注射法： R，R，R+ N 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R NPH 82 三次注射法： R，R，R，长效胰岛素类似物 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R Glargine 83 四次注射法： R，R，R，N 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R NPH 84 四次注射法： R+N，R，R，N 早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R NPH NPH 85 胰岛素调节 每35天，调整一次 每次以增减24单位为妥 剂量调整，直至达到血糖控制目 标 86 胰岛素调节 注意事项 每餐主食量相对固定 注射部位、深度，运动量大小、 情绪变化 病人有无低血糖症状 87 胰岛素治疗方案的调整（一） n主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 n监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月 n调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月 n调整幅度： 每次调整26单位，全日调整20单位 n减量幅度增量幅度 n除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整 三餐前剂量 n全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注 射不宜超过40单位 88 胰岛素治疗方案的调整（二） n由动物胰岛素向人胰岛素转换时， 全日血糖控制均差剂量不变； 血糖控制尚可剂量减少1520% n不同品种胰岛素的调整 R , 30R , 50R , N n黎明现象或Somogyi效应 n餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提 分餐、两餐之间加餐 n住院时 / 出院后方案的调整 89 胰岛素应用的进步 1、胰岛素笔 2、高压无针注射仪 3、胰岛素泵 4、口腔吸入给药 5、口服胰岛素 90 什么是胰岛素泵 n人体的胰腺平均每8至 13分钟就分泌一次胰岛 素，这是设计胰岛素泵 的生理依据。 n胰岛素泵是电池驱动， 大小如BB机的胰岛素输 注装置，可以24小时佩 戴，通过一个细细的小 软管将胰岛素输注到患 者腹部皮下。 91 胰岛素泵技术的发展 80年代中期 ：体积较大，操作复杂 90年代后期 ：体积小，操作方便，调节剂量精确 21世纪： 智能化，和血糖探头结合 胰岛素泵（Insulin Pump） 持续皮下胰岛素输注（CSII） n胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时 向患者体内输入微量胰岛素。 n胰岛素泵两种输注方式 n基础输注率 （Basal rate) n控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素 n餐前负荷量 ( Bolus) n控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量93 正常胰腺 n 正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的 变化而增减。 血浆 胰岛素 （U/mL） 早餐午餐晚餐 0 25 50 75 4:008:0012:0016:0020:0024:0028:00 小时 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996. 胰岛素泵的基本原理 n模拟胰岛细胞生理功能，24小时连续 动态补充胰岛素，输注方式分为基础量 和餐前量。 n基础量：持续微量输注，模拟人体正常 的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制 夜间、空腹及餐前血糖。 n大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟 人体用餐后胰岛素的快速分泌。 95 治疗的胰岛素泵基本原理 n基础率：预设的持续输注的 短效胰岛素满足代谢需要 n大剂量：提供进食碳水化合 物所需的胰岛素 12 am12 am Meal Bolus 12 pm 6 5 4 3 2 1 补充大剂量补充大剂量，解决解决 高血糖高血糖 运动时使用减 量的基础率 增加基础 率，克服 黎明现象 96 CSII可以使血糖控制水平更加平稳 400 800 1200 1600 2000 2400 Tissue Glucose (mg/dl) 100 200 300 400 0 Day 1: MDIDay 2: MDI Day 3: CSII A.Behre u.a.: 36. DDG Tagung Aachen, Abstract 19-01 in Diabetes