硝酸酯在心血管疾病中的应用ppt课件

硝酸酯酯在心血管疾病中的应应用 2016-10-14 硝酸酯类药物在临床上广泛存在的问题 适应症掌握不严格：对非冠心病的胸疼、胸闷患者静 点硝酸酯类药物 用药方法不正确：静点硝酸酯联合口服其他硝酸酯长 效剂型，此外还临时舌下含服硝酸甘油；或者同一患 者不断加量 剂型选择不合理：应用药理学不合理的静脉5-单硝酸 制剂 对耐药重视不够： 头疼和低血压：血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯有 可能出现低血压或者剧烈头疼现象，临床医师不太注 意 相互作用：硝酸酯类药物不能与5-磷酸二酯酶抑制剂 联合使用；硝酸甘油联合肝素会降低肝素的相互作用 助溶剂与潜溶剂的影响： 药理学 目 录录 1 临床用途2 不良反应3 耐药、助溶剂等相关问题 4 简 史 1768年 William Heberder 首次描述了心绞痛症状 1847年 合成炸药-硝酸甘油 1867年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年 William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛（Lancet杂 志） 1918年 首次用于心绞痛诊断 1950年 增加预防心绞痛发作的适应症 1987年 发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用 1999年 德国柏林举行“硝酸酯120年临床应用纪念”大会。 今天硝酸酯仍然是治疗ACS、心衰等疾病疗效可靠的重要药物 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（NTG） 二硝酸异山梨酯（ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（ISMN） - 依姆多、 鲁南欣康、异乐啶 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐 R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO（内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯血液动力学效应 平滑肌细胞舒张扩张血管 降低前负荷降低后负荷血管阻力 冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP / PAP 心室舒张末压 舒张张力 冠脉血流 心输出量 静脉 扩张静脉 容量血管 小动脉 扩张外周阻力血管 冠状血管 扩张冠状血管 最佳O2平衡 O2 消耗 O2 供应 PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure O2供应 PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure 常用药物特点硝酸甘油 1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（110次/分； 3）青光眼； 4）肺心病合并动脉低氧血症； 5）重度贫血。 不良反应 硝酸酯类药物 头痛 面部 潮红 低血压 心率 加快 皮疹 不良反应 1.搏动性头痛： 与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻； -颅高压不宜用 2.低血压： 与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； -血容量不足不宜用 3.心率加快： 血管扩张后反射性心率； 减少剂量或加用阻滞剂可减轻； -血容量不足，低血压不宜用 不良反应及合理用药 硝酸酯类药物的相互作用 硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂： 硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制 剂合用，诱发严重的心血管事件：西地那非、他 达那非、伐地那非； 3型磷酸二酯酶抑制剂合用，上未有研究评价： 米力农、氨力农 静脉硝酸酯类与肝素： 有报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时可以 降低肝素的抗凝作用，二硝酸异山梨酯静脉制剂 与肝素未见明显相互作用。 硝酸酯耐药性、机制及预防 定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效 应的迅速减弱甚至消失的现象。 -假性耐药：发生于短期（1天）连续使用后，可能 与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反 向调节和血管容量增加有关。 -真性耐药（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长 期（3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。 -交叉性耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱 其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的 作用。 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因3 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成 预防方法1、2 采用偏心法或间歇法给药：即每日应保持8-12h无药期，具体方法 见下表。 在低或无硝酸盐期使用CCB或受体阻滞剂，预防心绞痛和心血管 反跳现象，心绞痛一旦发生可以临时舌下含服硝酸甘油予以终止 。 联合用药, 研究表明巯基供体药物、ACEI、ARB、受体阻滞剂他 汀等药物对于预防硝酸酯耐药有益，因此提倡合并使用。 避免过度应用：对于胸闷胸痛病因待定的患者，在不能排除ACS 的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查排除ACS，应尽 早停用。 避免联合不必要的联合应用：同一天必应采用长短硝酸酯混合使 用的方法给药（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外） 避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法 药物名称给药方法 硝酸甘油 静脉滴注 透皮贴片 硝酸异山梨酯 静脉滴注 口服平片 口服缓释制剂 5-单硝酸异山梨酯 口服平片 口服缓释制剂 连续静滴10-12h后停药，空出10-12h的无药期 敷贴10-12h后撤除，空出10-12h的无药期 连续静滴10-12h后停药，空出10-12h的无药期 每天3h给药，每次间隔5h或每天4次给药，每次 间隔4h 每天两个给药，每次间隔7-8h 每天两个给药，每次间隔7-8h 每天一次给药 每天需有10-12h的硝酸酯药物的无药期 - 偏心给药，如: 消心痛: 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00-11:00-15:00 -19:00- 7:00 5-ISMN短效剂型（bid）: 两次给药间隔7 h或8h 第一天 间隔 14 h 第二天 7:00 -13:00 - 7:00 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 硝酸酯注射剂耐药与合理用药 避免持续时间过长 静脉硝酸酯类药物应用是为了迅速控制心肌缺 血、稳定血流动力学，改善症状，一旦病情稳定， 应逐渐减少用量，过渡到口服药物控制。 控制心肌缺血时，一般病情稳定后12-24h逐 渐停用； 控制心衰时，一般在病情稳定后24-48h逐渐 停用； 控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服 药物起效时，即可停用。 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 偏心给药法的不足之处 助溶剂5 硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂 或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液 。 渗透压 注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或 接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。 常用硝酸酯注射液的制剂特点 理想的硝酸酯制剂特点 将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条 件下生产成稳定的水性针剂 等张溶液 无助溶剂（乙醇、丙二醇） 不必稀释直接给药 对血管壁刺激性小 高品质 无颗粒污染 高质量包装（先进的密封系统） 吸附少 高渗透性 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 局部静脉炎 呼吸心脏毒副反应 对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢 酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果 助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险 助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险 1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有 丙二醇的硝酸甘油制剂可引起:高渗不良反应、溶血、乳酸 性酸中毒及中枢神经功能障碍 Fligner 报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员， 透皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于1059ug/ml，高渗造 成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止 Keiner 报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份 血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6- 711ug/ml和11-599ug/ml，其代谢后致乳酸性酸中 毒 助溶剂酒精的弊端 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液5 产生药物相互作用 酒精本身的毒性心脏抑制、心律失常 酒精降低水溶液表面张力点滴剂量装置流量减少25 酒精与其它药物同时应用 头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素 需要特别强调的是，如果在使用头孢类抗生素期间或停 药2周内饮酒及服用含有乙醇的药物 ，就会出现腹痛、 恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清 ，甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心力衰竭 、惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是 头孢类药物与酒精反应所致的“双硫仑样反应”。 甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双 胍类以及磺脲类降糖药等药物也可以引起类似反应，应 用这些药物时也应避免使用含酒精的食品和药品 主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血液 中的乙醛浓度升高所致，导致乙醛中毒 酒精与药物的相互作用 小结 1、不同的硝酸酯类药物药代动力学、制剂特点、应用方法、相互作用 等不同1。 2、硝酸酯类药物剂量依赖的扩张静脉、小动脉以及扩冠1 。 3、临床的适用症：冠心病、急性心衰/慢性心衰急性加重期、高血压和 围手术期1 。 4、5-单硝酸异山梨酯口服吸收迅速完全、静脉制剂无药代动力学优势 ，无临床应用价值1 、2。 5、注意硝酸酯类药物的相互作