型糖尿病治疗的新靶点（网络版）_1课件

2型糖尿病治疗的新靶点 肠促胰岛素及类似物 广州中山大学附属第三医院内分泌科 翁建平 教授 静脉血浆葡萄糖 (mg/dL) 时间 (min) C肽 (nmol/L) 200 100 0 01601201800160120180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 时间 (min) 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 * * * * * * * Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较 肠促胰岛素的生理功能 u肠促胰岛素: l是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 l进食后由小肠内分泌细胞分泌 l帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分 泌总量的60左右 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素： l胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经 系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 l葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前 体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825. 多种因素调节GLP-1及 GIP 水平 u空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升 u进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导 l神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用 u具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短： l血浆半衰期约为2至7分钟 l主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 (mU/L) 0306090120 150 180 时间 (min) * * * * * * * 0 20 40 60 80 0306090120 150 180 时间 (min) * * * 2型糖尿病患者正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 *与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 500 2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常 2型糖尿病患者 GIP (pg/mL) 时间 (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 6012018002 时间 (min) 0 1000 1500 2000 2500 60120180 正常人 010201 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL) * * * * * * 2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降 20 15 10 5 0 060120180240 时间 (min) 进餐 GLP-1 (pmol/L) 正常糖耐量 糖耐量受损 2型糖尿病 Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病中GLP-1较GIP 具有更强的促进胰岛素分泌的作用 胰岛素 (pmol/L) 2型糖尿病患者 030 60 90 120 150180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间 (min) 030 60 90 120 150180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间 (min) 正常人 低剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺) 高剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺) GLP-1 (7-36酰胺) GIP 高糖钳夹 Mean SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 两种主要的肠促胰岛素的比较 GLP-1GIP 主要合成部位 L 细胞 (回肠和结肠) K 细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌 减少 是否 抑制餐后胰高糖素分泌是否 减少食物摄入是 否 延缓胃排空是 否 促进 细胞增殖是是 促进胰岛素生物合成是是 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 在2型糖尿病的治疗中， GLP-1较GIP更有治疗价值 u肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱 u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很 小 lGIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起 的 u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 u因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1的作用及其机制 GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 提高 细胞反应 减轻 细胞工作量 进食促进GLP-1分泌 GLP-1降低高血糖的多重作用 uGLP-1有多重作用可以降低高血糖，包括： l以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌 l以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌 l延缓胃排空 l改善细胞功能 l增加 细胞的量、功能，促进胰岛再生（动物研究） 另外，用GLP-1后还可以减少进食量，降低体重 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度 血糖 (mmol/L) 时间 (小时) 早餐午餐点心 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2424681012142216 生理盐水 (糖尿病患者) GLP-1 (糖尿病患者) 对照 (正常人) N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg). Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中停止输注 GLP-1后血糖快速上升 血糖 (mmol/L) 时间 (小时) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2424681012142216 早餐午餐点心 输注GLP-1 停止GLP-1 输注 GLP-1 生理盐水 N=14; Only data of patients with T2DM shown. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中持续6周皮下输注 GLP-1降低HbA1c 平均血浆葡萄糖浓度 (mmol/L) 时间 (hour) 25 20 15 10 5 0 012345678 8小时血糖谱 Mean SE; N=20; 仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c 平均 HbA1c (%) 0 2 4 6 8 10 12 9.2% 7.9% * 第 0 周第 6 周 第0周 第6周 -10134625 300 250 200 150 100 50 00 12 8 2 6 10 4 GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的 2型糖尿病患者血糖 Mean SEM; N=10; *安慰剂与GLP-1组相比p.0001; 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。 Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456 * * * * * * * * * * * * * * * 血糖 ( mmol/L) 胰岛素 (pmol/L) IV GLP-1 或安慰剂IV GLP-1或安慰剂 GLP-1 安慰剂 时间 (小时) 时间 (小时) GLP-1对胰腺的影响 GLP-1 在2型糖尿病中的作用是 葡萄糖依赖的 胰高糖素 (pmol/L) 300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L) 时间 (min) -30 060120180240 * * * * * * * * 葡萄糖 (mg/dL) 270 180 90 0 -30 060120180240 * * * * * * * 时间 (min) -30 060120180240 20 10 0 时间 (min) * * * * 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 N=10; Mean SEM; *p.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP-1 受体 胰岛素颗粒 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰腺细胞 ATP/ADP 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道 葡萄糖 Ca2+ 胰岛素释 放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+通道 GLP-1受 体 cAMP ATP Ca2+ 胰岛素颗粒 缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体 仅引起少量胰岛素释放 胰腺细胞 胰岛素释放 葡萄糖 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1受 体 胰岛素颗粒 GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的 胰腺细胞 ATP/ADP 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖 Ca2+ 胰岛素释 放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. * 磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外) 150 100 50 1000 750 500 250 0 * * * 磺脲类 GLP-1 Mean SEM; 数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示； *药物与对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药物相比p.05 。 Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409. 安慰剂 刺激% 刺激% 胰岛的胰岛素分泌反应 5 mmol/L 葡萄糖 胰岛的胰岛素分泌反应 15 mmol/L葡萄糖 0 GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应 胰岛素pmol/L 1800750 时间 (min)时间 (min) 1500 1200 900 600 300 0 600 450 300 150 0 -1501530456075-1501530456075 葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注 没有糖尿病的受试者糖尿病患者* 盐水对照 GLP-1-短时间用药 GLP-1-长期间用药 Mean SE; N=18;长时间输注p.05;短时间输注p=.33; *注意胰岛素数据的单位刻度不同。 Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. 6周连续输注GLP-1可改善 细胞功能 GLP-1组生理盐水组 C-肽 (pmol/L) 0 100 200 300 400 500 600 700 GLP-1组中，胰岛 素敏感性升高77% (p=.002) p=.006 2型糖尿病患者 第0周 第6周 Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p=.02. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. GLP-1可能影响 细胞功能和细胞量 uGLP-1能够： l增加细胞产生胰岛素的量 (动物和人) l提高细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人) l抑制细胞减少/增加细胞再生 (动物) Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. 大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 用GLP-1治疗的糖尿病大鼠 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化 Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态 u胰岛在无GLP-1的培养基 中培养5天后组织结构消失 u到第5天, 45% 的在对照培 养基中培养的胰岛失去3维 结构 u而含GLP-1培养基中培养 的胰岛在第5天仅15% 的胰 岛失去3维结构 (与对照相 比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 对照 体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡 细胞内 bcl-2 水平 和第一天测定的值相比的 与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 53 时间 (天) GLP-1 0 50 100 150 200 1 * GLP-1 细胞内 Caspase-3 水平 和第一天测定的值相比的 培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调(*与对照组相比p.001) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 3 5 时间 (天) GLP-1 0 500 1000 1 * 体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡 对照 葡萄糖依赖的胰岛素分泌 GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应 第1天第3天第5天 p0.05p0.01p0.05 NSNSNS 时间 (min) 010206001020600102060 0102060 0 1 2 3 4 5 0102060 0 1 2 3 4 5 0102060 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6 mM 葡萄糖 15 mM 葡萄糖 胰岛素 U/mL/g 蛋白质 胰岛素 U/mL/g 蛋白质 对照 GLP-1 Mean SD. Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . GLP-1对胰腺外的作用 2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空 时间 (min) 进食流质 皮下注射 GLP-1 胃容量 (mL) * * * * * 0 100 200 300 400 500 -300601201802403090150210 安慰剂 GLP-1 Mean SEM; N=7; *p.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. 平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作 图的的平均曲线下面积 持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食 时间 (周) 0 100 200 300 400 500 016 * * * 饱胀感 饱胀感 饱感 摄食期望 饥饿感 Mean SE; N=10; 仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。 *第0周与第6周相比 p.05 ； 第0周与第1周相比p.05。 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. 在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用 Mean SEM. 患者有纽约心脏协会 III级或IV级充血性心衰。对照组N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1组 N=12 (8例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数 。 Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米 LVEF (%) 6分钟步行距离的平均变化 0 50 100 150 200 250 300 基线第5周 0 5 10 15 20 25 30 基线第5周 左室射血分数的平均变化(%) p.001 p.001 GLP-1 对照 GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者 心脏的作用 Mean SEM; 对照组 N=10; GLP-1组 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。IV用 GLP-1后 = 72小时静脉输注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者 Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965. A.S.E 局部室壁运动评分 LVEF (%) 局部室壁运动评分的平均变化 0 1 2 3 基线IV用GLP-1后 0 10 20 30 40 50 基线IV用GLP-1后 左室射血分数的平均变化(%) p.01 p.01 GLP-1 对照 胰岛素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增 加钠排泄、减少超滤 肌酐清除率钠排泄量 氯排泄量 0 50 100 150 200 120 80 40 0 0 120 80 40 * * * mL/min mmol/180 min mmol/180 min Mean SEM; N=16肥胖男性 (胰岛素抵抗 n=12, 2型糖尿病 n=4); *安慰剂组和GLP-1输注组相比p.05 。 Gutzwiller J-P, et al. J Clin Endrocrinol Metab. 2004;89:3005-3061. Copyright 2004, The Endocrine Society. GLP-1 安慰剂 GLP-1在外周组织中的作用 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007. 脂肪组织 脑 肝脏 胰腺 肌肉 胃 葡萄糖摄取和储存 胰岛素 敏感性 胰岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛素生物合成 细胞增殖 细胞凋亡 胃排空 食欲 神经保护 心脏保护 心脏功能 葡萄糖生成 心脏 GLP-1 肠道 GLP-1的药理作用和面临的问题 在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用 一次性皮下注射后时间 (hour) Log Mea