多发性骨髓瘤骨病治疗进展精要课件

二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病 治疗中的作用治疗中的作用 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病 治疗中的作用治疗中的作用 多发性骨髓瘤骨病危害性多发性骨髓瘤骨病危害性 双磷酸盐对骨病的治疗疗效双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作 多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折 多发性骨髓瘤的溶骨性改变多发性骨髓瘤的溶骨性改变 骨髓瘤骨病的临床结局骨髓瘤骨病的临床结局 病理性骨折1025 脊髓压迫/危险35 放疗1520 骨外科手术510 高钙血症210 骨痛50 使用镇痛药40 影响生活质量 存活 患者数%/年 SREs SREs = 骨相关事件. 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病 治疗中的作用治疗中的作用 多发性骨髓瘤骨病危害性 双磷酸盐对骨病的治疗疗效双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作 二膦酸盐的种类二膦酸盐的种类 焦膦酸盐类似物 氯膦酸、帕米膦酸 氨基双膦酸盐 伊班膦酸：邦罗力 唑来膦酸 二膦酸盐作用机制二膦酸盐作用机制 治疗高钙血症 治疗骨代谢性疾病 诱导凋亡 抑制金属蛋白-1 抑制肿瘤细胞粘附于骨组织 对疾病本身的治疗作用 二二膦酸盐膦酸盐：常见：常见不良反应不良反应 口服：胃肠道不耐受 (发生于 1/3的患者) 静脉： 感冒样症状 (发热、肌痛、关节痛) 眼部副反应 颌骨坏死 贫血 肾功能异常 感冒样症状 (发热、肌痛、关节痛) 现有二膦酸盐面临的临床问题现有二膦酸盐面临的临床问题 静注 肾毒性和需要每剂前监测肾功能 治疗不方便 需住院 口服 疗效差 胃肠道耐受性差 活性低 (最佳剂量不清楚) 每天两次，服药前1小时禁食 片剂大 理想的二膦酸盐理想的二膦酸盐 对骨骼系统相关事件(SREs) 有更强的预防作用 能有效缓解骨转移所致的疼痛 副反应较少 提高对肾脏的安全性 不必强制进行肾功能的监测 有静脉和口服两种给药方式可供选择 能减轻患者和医疗卫生部门的负担 SREs : skeletal-related events 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病 治疗中的作用治疗中的作用 多发性骨髓瘤骨病危害性 双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较各种双磷酸盐的比较 全国临床协作 药代动力学药代动力学 氯膦酸氯膦酸 氯膦酸 蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和 最小作用剂量比值 肾毒性 6-7% 4050天 每3周给药有 累积毒性 唑来膦酸唑来膦酸 唑来膦酸 蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和 最小作用剂量比值 肾毒性 56% 150 200天 3.3 每3周给药有 累积毒性 唑来膦酸唑来膦酸 4418%通过肾脏排泄，其余主要滞留在骨 组织中。 与血浆蛋白的结合性也较低，不依赖于唑 来膦酸的浓度。 与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来 膦酸的药代动力学参数变化较大。 不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏 排泄。半衰期(1/2)至少为167小时。全身 的清除率是5.62.5升/小时 伊班膦酸伊班膦酸 Zometa (zoledronic acid). European SmPC. Novartis, April 2005 Bondronat (ibandronate). European SmPC. Roche, October 2003 Pfister T, et al. Ann Oncol 2004;15 (Suppl. 3):iii226 (Abstract 859P) Pfister T, et al. Toxicology 2003;191:15967 蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和 最小作用剂量比值 肾毒性 伊班膦酸 87% 24 天 25.0 每3周给药无 累积毒性 高钙血症高钙血症 唑来膦酸唑来膦酸 一项开放性、剂量摸索试验对33例高钙血 症患者进行了研究。 80%的患者血钙水平可恢复正常 0.02 mg/kg的唑来膦酸可在2-3天使多数患 者的血钙恢复正常 0.04 mg/kg的唑来膦酸可使血钙水平维持正 常达21天 唑来膦酸唑来膦酸 唑来膦酸唑来膦酸 Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-567. 氯膦酸氯膦酸 随机化、双盲、安慰剂对照试验 高钙血症的患者比例无显著性差异 高钙血症引起的不良事件减少 Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59- 65. 伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸对高钙血症的作用 单一用药用于肿瘤引起的高钙血症患者 伊班膦酸盐（24mg，78.4%为4mg）治疗 效果优于帕米磷酸盐（15、60、60、90mg ，50%为60mg），平均血清钙水平分别降 低0.6mmol/L和0.41mmol/L 伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸对高钙血症的作用 伊班膦酸盐中位药物作用持续时间明显多 于帕米磷酸盐，前者为14天，后者仅为4天 。 血清钙水平在伊班膦酸盐使用后第2天开始 下降，下降高峰出现在第5天 代谢性骨病代谢性骨病 氯膦酸氯膦酸 研究设计： 双盲、安慰剂对照试验 入选患者：173例 需要放疗治疗骨病、持续骨折的患者比例无显著 性差异 椎体骨折 (p 80% 患者疼痛明显缓解，25%的患者达到无痛 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Karnofsky指数 8 7 6 5 4 3 2 1 0 平均 VAS疼痛指数 骨痛* 第3天 p 50% 患者卧床不起 生活自理 体力状况评分 伊班膦酸伊班膦酸42654265试验试验 其他主要二膦酸盐的试验其他主要二膦酸盐的试验 安全性安全性 氯膦酸氯膦酸 主要是轻度胃肠道反应（10%），尤其在 大剂量时 流感样症状 肾功能损害值得关注 与非甾体类消炎药合用，有引起肾功能不 全的报道 唑来膦酸唑来膦酸 流感样症状是最主要的不良事件 由于主要经肾脏排泄，同时半衰期较长， 肾功能损害仍值得注意 伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较 多发性骨髓瘤及乳腺癌患者 患者（N39）接受伊班膦酸伊班膦酸6mg，15分 钟静脉注射 患者（N38）接受唑来膦酸4mg，15分 钟静脉注射 治疗期为12周 伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较 伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比 较较 多发性骨髓瘤患者 平均血清肌酐水平： 伊班膦酸伊班膦酸1.34 mg/dl，唑来膦酸唑来膦酸1.01 mg/dl 患者（N37）接受伊班膦酸伊班膦酸6mg，60分钟静脉注射 患者（N69）接受唑来膦酸4mg，60分钟静脉注射 治疗期为一年 Presented at the 8th and Valedictory Workshop on Bisphosphonates: Davos, Switzerland, 2224 March 2006 Comparison of renal impairment in multiple myeloma patients treated with zoledronic acid or ibandronate: a retrospective medical records review Lucia Antrs,1 Michael Smith,1 Maureen Neary,2 Jesse Green,2 Neil Wintfeld,2 Mei Sheng Duh1 1Analysis Group, Inc., Boston, MA; 2Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ, USA 伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比 较较 伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比 较较 下颌骨坏死下颌骨坏死 病例报告，在双膦酸盐治疗期间有发生颌 骨坏死 主要发生在拔牙或其他口腔手术时 这类患者往往合并其他诸如癌症、合并治 疗和并发症，原因尚不能肯定 应避免口腔外科治疗 下颌骨坏死下颌骨坏死 最新报道368例 94%的相关患者因为赫珀特(氏)病或是骨移 位而接受了二膦酸盐静脉注射，一小部分相 关患者由于骨质疏松而接受了口服二膦酸盐 的治疗 下颌骨坏死下颌骨坏死 澳大利亚公开发布的相关病例（2006.6） 唑来膦酸 (静脉注射) 69例 氨羟二磷酸二钠 (静脉注射) 33例 阿伦膦酸盐(口服) 19例 利塞膦酸盐(口服) 2例 氯膦酸盐 (静脉注射与口服) 1例 伊班膦酸盐 (静脉注射) 1例 澳大利亚不良反应咨询委员会2006年报告 转移性乳腺癌接受双膦酸盐治疗后的颚骨坏死 1/009/03，在MSKCC接受双膦酸盐静脉给药的患者 回顾分析 934名患者共接受13,143 剂量的静脉双膦酸盐给药 6名患者(0.6%)诊断为颚骨坏死 诊断后接受双膦酸盐治疗的中位时间是52月 4名患者在颚骨坏死处拔牙, 2名患者牙齿自然脱落 Van Poznak CH et al, San Antonio 2004, abstract # 3057 下颌骨坏死下颌骨坏死 下颌骨坏死下颌骨坏死 二膦酸盐有可能损伤骨骼的血管供应，或 是损伤骨骼的免疫机制 二膦酸盐化合物人工复位术治疗骨骼移位 ，可能会导致骨骼动力缺失并且对于拔牙后 牙槽的愈合有害 下颌骨坏死下颌骨坏死 应注意的局部感觉变化在使用二膦酸盐后数月至数年 内发病 感觉过敏或麻痹 上颌面疼痛 “牙痛” 义齿性溃疡点 牙齿松动 口腔中骨骼暴露 痊愈的旧伤 口腔中再发性的或持续性的软组织感染 一些标志性口腔气味 下颌骨坏死下颌骨坏死 治疗 抗生素、使用杀菌型口腔清洁剂、停止二 膦酸盐化合物的给药和切除松动的坏死骨片 大面积的对坏死组织进行切除或是清创 无 效，甚至加重病情 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病 治疗中的作用治疗中的作用 多发性骨髓瘤骨病危害性多发性骨髓瘤骨病危害性 双磷酸盐对骨病的治疗疗效双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作全国临床协作 全国临床试验全国临床试验 研究设计： 前瞻