临床试验SOP(包括病例要求计算).ppt

IIII期临床试验期临床试验 Phase II Clinical TrialPhase II Clinical Trial 随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验 B Blindlind Randomized Controlled Randomized Controlled Clinical TrialClinical Trial 侯芳侯芳 北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所 1 使用上市药物 进行日常医疗 对研究中新药(IND) 进行临床试验作出安 全有效性评价 临床医师 经过临床药理 专业培训，获 得结业证书 临床药理医师 参加临床药理基地组织的 临床试验，积累本专业临 床药理研究实践经验 2 名名 词词 释释 义义 药品（Pharmaceutical Product） ：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有 目的地调节人体生理机能并规定有适应证 、用法和用量的物质。 试验用药品（Investigational Product）：临床试验中用作试验或参比 的任何药品或安慰剂。 3 名词释义名词释义 临床试验（Clinical trial)： 指任何在人体（病 人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭 示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收 、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与 安全性。 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论 基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学 考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的 主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 4 名名 词词 释释 义义 知情同意书（Informed Consent Form）： 是 每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者 必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和 危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣 言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解 后表达其同意。 伦理委员会（Ethics Committee,EC）：由医学 专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织、其 职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之 提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保 护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和 实施者的干扰或影响。 5 名名 词词 释释 义义 药品不良反应（ Adverse Drug Reactions， ADRs）：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的 有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在 一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未 确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果 关系的反应，也应视为药品不良反应。 不良事件（Adverse Event，AE）：病人或临 床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但 并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE ）：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间 、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸 形等事件。 6 名名 词词 释释 义义 监查员（Monitor）：由申办者任命并对 申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监 查和报告试验的进行情况和核实数据。 稽查（Audit）：指由不直接涉及试验的 人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实 施、数据的记录和分析舒服与试验方案、GCP 及法规要求相符。 视察（Inspection）：药品监督管理部门 对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他 方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办 者所在地或合同研究组织所在地进行。 7 IIII期临床试验期临床试验 Phase II Clinical TrialPhase II Clinical Trial 为治疗作用初步评价阶段。其目的是 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作 用和安全性，也包括为III期临床试验研究 设计和给药剂量方案的确定提供依据。此 阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 ，采用多种形式，包括随机盲法对照临床 试验。 8 IIII期临床试验的目的期临床试验的目的 确定试验样品是否安全有效 与对照组比较有多大治疗价值 通过试验确定适应症 找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、 给药途径与方法、每日给药次数等 对本品有何不良反应及危险性做出评 价并提供防治方法 9 如何按照如何按照GCPGCP要求进行临床试验要求进行临床试验 执行赫尔辛基宣言，遵 循伦理原则，熟悉审评法规，达到 GCP指导原则中规定的伦理与科学两 方面的要求。 10 如何进行II期临床试验 1新药临床试验必须有我国药政管理当局（国 家食品药品监督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。 2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规 ，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床 试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ ICHGCP）。 3伦理道德方面的考虑。 4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试 验科学设计的原则与方法。 5制定II期临床试验方案（protocol）与临床试 验标准操作规程（SOP）。 6建立确定临床试验质量的质控组织系统。 11 新药临床药理评价与临床试验规范 II期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导 原则： 1赫尔辛基宣言 2 中华人民共和国新药审批办法 1985年7月1日发布执行，1998年修订。修订本 于1999年5月1日由SFDA发布实施。 2002年12月实施药品注册管理办法。 3 中国GCP指导原则：1998年3月2日发布(试行)， 修订版1999 年9 月1 日 由SFDA实施。 4 WHO GCP指导原则 5 ICHGCP指导原则 应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承 担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国GCP与ICH GCP。 6 新药临床研究指导原则 12 II期临床试验前应考虑的伦理原则 1 应遵照执行以下几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA 注册要求。 2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利 益与 风险。 3 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利 益 、安全与隐 私。 4临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书 应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。 5治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的 知情同意书。 6 参加试验的医生时刻负有医疗责任。 7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经 过很好的训 练。 8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。 13 我国GCP规定临床试验方案内容 我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该 方案由研究者与申办者共同商定并签字， 报伦理委员会审批 后实施。临床试验方案应包括以下内容： (1) 临床试验的题目和立题理由。 (2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验 用 药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有 关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。 (3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址； 试验研究者的姓名、资格和地址。 (4) 试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲 或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等. 14 我国GCP规定临床试验方案内容(续1) (5) 病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤 ；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。 (6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所 需病例数。 (7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关 系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、 疗程和有关合并用药的规定。 (8) 拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数 和药代动力学分析等。 (9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使 用记录、 递送、分发方式、 储藏条件的制度。 15 我国GCP规定临床试验方案内容(续2) (10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随 访步骤，保证受试者依从性的措施。 (11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验 的规定。 (12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、 观察时间、记录与分析。 (13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及 病例报告表的保存手续。 (14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告 方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。 (15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破 盲和破盲方法的规定。 16 我国GCP临床试验方案内容(续3) (16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法） 和从总结报告中剔除病例的依据。 (17) 数据处理与记录保存的规定。 (18) 临床试验的质量控制与质量保证。 (19) 临床试验 预 期的进度和完成日期。 (20) 试验结束后的医疗措施。 (21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明 各方承担的职责和论文发表等规定。 (22) 参考文献 17 临床试验设计(design of clinical trial) 1对照试验(controlled clinical trial) 2随机化(randomization) 3盲法试验 (blind trial technique) 4安慰剂(placebo) 5病例选择标准(inclusion criteria) 6病例淘汰标准(exclusion criteria) 7剂量与给药方法(dosage and administration) 18 临床试验设计临床试验设计( (续续) ) 8 药效评价(assessment of responses) 9 不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions) 10病人签署知情同意书(informed consent) 11病人依从性(patient compliance) 12病例数估计(assessment of trial size) 13病例记录表(case reporting forms, CRF) 14数据处理(data management) 15统计分析(statistical analysis) 16终止试验(termination of trial) 17试验总结报告(final report) 19 新药临床试验为什么必须设对照组？ 当A，B两药治疗结果出现差别时 首先要确定这种差别（A优于B） 是由于药物因素（A药确实作用比B 强） 还是由于非药物因素（偶然因素造成 ，是假阳性） 对照试验的目的即比较A、B治疗结 果的差别有无统计学显著性意义。 20 新药临床试验为什么必须设对照组？ 用统计学的无效假设（Null hypothesis ）来分析 先假定A与B并无差别所表现出的差 别是非药物因素即机遇（Probability，概率） 所造成， 称为假阳性。当概率P值2000例。 虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、 疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II 期临床试验的设计要求。 49 临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程( (SOP)SOP) Standard operating procedure (SOP) 是为有效地实施和完成某一临床试 验中每项工作所拟定的标准和详细的操作 规程。 50 临床试验标准操作规程(SOP) 试验前试验前 一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。 二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所 检验合格的证书。 三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该 试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验）。 四、与申办单位签订合同。 五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、 知情同意书并签署试验方案。 六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包 括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申 请审批的申请表，并等待批准。 51 临床试验SOP(续1) 试验前：试验前： 七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员 ，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。 八、确定协作单位 参加本项II期临床试验单位应具备下列条件 ： 1) 有符合GCP资格要求的临床试验组织机构 与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知 识及研究技能。 2) 具有标准化实验室、临床检验室及相应的 设备。 3) 参加试验的医师符合GCP的资格要求。 4) 该单位在国内具有一定的影响、水平。 5) 有较好的协作精神，能严格执行临床试验 方案。 52 临床试验SOP(续2) 试验前：试验前： 九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学 习赫尔辛基宣言、GCP指导原则及有关药政规定。 十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录 监视员的姓名、单位、电话（24小时均可找到的电话） ，以便有严重不良事件发生时24小时内报告申办者。 十一、准备临床试验的SOP、流程图。 十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、 含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量 是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。 十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分 发。 十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书 。 十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处 于可用状态。 53 临床试验SOP(续3) 试验中试验中 一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程 及流程图，并按时检查。 二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。 三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办 单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批 准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案 文件中。 四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化 应报告主要研究者和主办单位。 五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使 用情况应由研究者给予明确的记录。 六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确 的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定 试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。 54 临床试验S