上海市科学技术委员会科研计划项目课题可行性方案（2011版）.doc

上海市科学技术委员会科研计划项目课题可行性方案（2011版）课题名称 痴呆早期诊断与分子探针筛选 开始日期 2012-09-30 结束日期 2014-09-30 依托单位 复旦大学附属华山医院 （盖章）通讯地址 乌鲁木齐中路12号 联系电话邮政编码 20004 课题责任人 管一晖 肖斌 手 机子邮件2011 年 9 月 20 日订填 写 说 明一、本提纲供编写上海市科学技术委员会科研计划项目课题可行性方案使用。二、课题责任人应根据本提纲要求，逐项认真编写，表达要明确严谨，字迹要清楚易辨。外来语同时用原文和中文表达。三、申请市科委科研计划项目课题资助经费在20万元人民币及以下时，毋须填写表2至表6。若项目涉及实验动物使用，则必须填写表7实验动物使用情况表。若项目涉及国际合作事项，则必须填写表8 国际合作基本信息表。所有项目必须填写表9 知识产权基本情况表四、课题可行性方案编写请使用A4纸双面印刷,请不要采用胶圈、文件夹等带有突出棱边的装订方式，请采用普通纸质材料作为封面。五、报送市科委书面材料一式三份（特殊情况，另定）和电子文本一份。电子文本通过网络递交。课题申请人必须确保书面材料和电子文本的一致性。六、本提纲制订单位是上海市科学技术委员会。申请市科委科技计划类型01 集成电路设计专项06 技术标准专项11人才培养计划02中药现代化专项07世博科技专项12国际及台港澳合作计划03纳米技术专项08中小型企业创新资金13国内合作计划04光技术专项09科技攻关计划14环境条件计划05专利二次开发专项10 基础性研究计划 15 其他单位（企业）基本情况表单位（企业）名称复旦大学附属华山医院注册地行政区划单位（企业）代码电子邮件通 讯 地 址邮 编单位（企业）法人代表情况姓 名性 别身份证号护照军官证最高学历任现职时 间电话丁强男联 系 人电 话传 真科研部门电子邮件财务部门电子邮件开户银行帐 号信用等级单位隶属 01.中央单位 02.地方单位注册登记类 型 01. 国有企业 06. 外商投资企业 11.高等院校02. 集体企业 07. 有限责任公司 12.研究院所03. 私营企业 08. 股份有限公司 13.社会团体 04. 联营企业 09. 港、澳、台商投资企业 14.其他05.股份合作企业 10.国家机关 单位职工总数人大专以上人研究开发人单位中层以上管理人员总数人其中大学本科以上人员数人企业上年末财务情况，新企业填写申报前一月的财务情况企业注册资金万元其中外资（含港澳台）比例企业总收入万元企业净利润万元产品销售收入万元企业创汇总额万美元总资产万元总负债万元企业特性 (请将下列符合企业情况的代码填入空格内，最多填5项) 0国家科技产业化基地内企业 5科研院所整体转制企业1认定的高新技术企业 6国家高新区内的企业2高等院校办的企业 7孵化器内的企业3科研院所办的企业 8. 其他4海外归国留学人员办的企业 单位需要说明的问题：申报课题技术领域 (请将下列符合领域情况的代码填入空格内，最多填2项)1电子与信息 3.先进材料 5.资源与环境 7. 绿色农业2.生物、医药 4.光机电一体化 6.新能源、高效节能 8. 其他高新技术9.软科学研究 课题可行性方案提纲：一、趋势判断和需求分析国内外现状、水平和发展趋势（含知识产权状况和技术标准状况）；经济建设和社会发展需求；科学技术价值、特色和创新点。痴呆(dementia)是一种由于(通常为慢性或进行性的)大脑疾病导致的综合症，其中有多种高级皮层功能紊乱，涉及记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断诸方面。 痴呆主要分为额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病及帕金森病痴呆等。其中阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD）是最常见的老年期痴呆，占所有老年性痴呆患者的50%-70%，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状为特征的慢性、进行性、中枢神经系统变性病。在欧美国家，60岁以上老年人412发生痴呆，其中半数以上为AD。截至2010年底，美国约有540万AD患者、预计2050年将超过1000万 1。研究结果显示，我国痴呆发病率与欧美国家接近 2-3。目前，我国60岁及以上老年人口占总人口比例已达13.26%、总数超过1.7亿，其中65岁及以上人口占总人口比例达8.87%、总数超过1.1亿（第六次全国人口普查主要数据公报,2011年4月28日发布)。本病患病率和致残率高、病程长且治疗开支巨大，给病人家庭和社会带来了沉重负担，这使得AD已经成为我国面临的一个重要的社会问题和医学难题。所以对AD的早期诊断可以减缓这种疾病的发展趋势，减轻国家和家庭的负担。 AD 的特征性病理改变包括: 神经斑( neuriticplague) 、神经原纤维缠结( neurofibrillary tangles,NFTs) 和基底前脑胆碱能神经元( basal forebrain cholinergic neurons) 丢失。老年斑和神经纤维缠结的物质基础均由异常蛋白的沉积而形成，组成老年斑的淀粉样蛋白（A），组成神经纤维缠结的蛋白称为tau蛋白，这两种物质结合而形成不相溶的神经纤维缠结和老年斑且破坏神经元，从而影响脑部功能性的改变。同时，AD 患者脑内神经递质活性下降，脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马乙酰胆碱的减少是AD的突出特征4-6。AD的确诊需要脑组织活检或尸检，广泛应用的2个病理标准是Khachaturian标准7和CERAD 标准8 , 根据临床资料、实验室检查和影像学表现做出的诊断分为可能( possible)AD或者AD 的可能性较大( probable) 。但是由于临床检查和神经心理学测试缺乏客观的生物学标志，因此需要寻找可靠的神经影像学指标以对AD早期AD做出正确诊断。脑皮质神经元的大量“丢失”是AD的神经病理学表现之一，从而引起脑灰质严重萎缩及脑功能缺陷，MRI对AD的萎缩性改变尤其是内侧颞叶、海马区域的萎缩做了大量工作。而且我们知道来自一项多实验中心的研究中9,10，证明出MRI辨别AD的准确性为80-90%。也有人11发现AD病人的脑血流与正常认知功能无障碍的人有区别，利用经颅多普勒超声( t ranscranial dopp ler, TCD)结合PET成像形成AD的TCD图像。但是这些也只是依赖AD脑组织的结构变化和血流速改变间接诊断AD患者。目前临床上应用最多的仍然是可以显示脑组织功能活性的SPECT和PET。PET是利用采用共线对置探测器，并采用快速符合探测技术来探测正负电子湮没事件中释放的两个511 keV光子，由计算机将收集到的数据进行处理，以重建图像，再现衰变核素的放射性分布。是正电子成像中先进和高级的仪器，具有图像质量好、灵敏度和分辨率高、适用面广，可做身体冠状面、矢状和横断面三维显示的,而且现在应用于AD检查的大部分为PET的示踪剂，虽然SPECT在价钱上略占优势，但是它分辨率和示踪剂都是弱势，很难与PET匹敌。随着PET/ CT问世，二者从完成了从功能到形态的完美结合，在诊断AD上尤其是早期分级上又迈出了重要的一步。我们知道在部分有轻微认知损害，但尚未达到AD 诊断标准，即轻微认知损害（MCI）的人脑中已经发现存在有典型的AD 样的病理改变。在MCI 人群中，有近半数人以每年1015的速度在数年后会发展为AD。在症状出现后给予的药物治疗只能减慢但不能逆转认知损害的程度。如能尽早期地采用无创的方法检测出活体人脑中AD 典型的病理物质A或NFTs，就可以达到早期诊断AD 的目的。并且可以预测MCI 或某些易感基因，如APOE4 携带人群发展为AD 的可能性，及时地给予干预治疗，最终达到预测和有效治疗AD 的目的。 葡萄糖是脑的唯一能量物质，正常衰老与多种脑疾病都会导致脑皮质及神经核团的葡萄糖代谢的变化，而AD患者脑内老年斑沉积、神经纤维缠结、神经元大量“丢失 ”、脑细胞线粒体功能受损、神经元突触缺失等都能引起脑葡萄糖的减低。有研究表明, 葡萄糖转运蛋白的异常与糖尿病、老年性痴呆及肿瘤等多种疾病相关12,13 。 葡萄糖转运蛋白(GLUT)是分布在细胞膜上的跨膜糖蛋白, 主要介导细胞内外的葡萄糖跨膜转运. 血液中的葡萄糖首先经过GLUT进入细胞, 然后进行代谢, 现有研究表明, 无创伤的评价葡萄糖在体内的摄取机制对于研究包括型糖尿病在内的许多疾病有很大价值 14 。 近年来, 应用同位素标记的放射性示踪剂的研究越来越广泛 15-18 , 目前用于GLUT研究的正电子放射性示踪剂有6-18氟-脱氧葡萄糖( 6-18 FDG)和11碳-3-氧-甲基-D-葡萄糖(11 C-3-OMG). 11 C-3-OMG通过GLUT转运至细胞内后, 不被磷酸化, 所以用3-OMG评价GLUT可以不受己糖激酶影响, 但11 C的超短半衰期(21 min)使其在研究中受到限制 19-20 。氟-18脱氧葡萄糖（18F-FDG）是目前应用最广泛、最得到认可的经典型的正电子药物，能活体反应脑部葡萄糖代谢的变化情况，常用于脑功能性疾病的研究。研究认为，颞顶叶区域和后扣带回葡萄糖低代谢而皮质下结构和感觉运动区、枕叶不受累为AD的特征性改变，随着分析方法的不断改进和丰富，18F-FDG在AD葡萄糖代谢方面的研究为会更加深入。但18F-FDG只能反应脑部葡萄糖代谢的变化，而不能直接反应AD疾病的特征性病理学的变化神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs )和老年斑（senile plaques，SP）的沉积，在活体人脑中尽早地发现典型的AD 样病理物质是早期诊断AD的关键。近年来，针对有关这类病理物质特别是A 聚合物的脑PET显像的研究越来越成熟了。特异性A 示踪剂的寻找和效果检验是PET诊断技术的关键，有部分示踪剂已经进行了活体内的临床应用研究，显示出良好的诊断特性。 A示踪剂可分为3 类： ThT 衍生物，包括BTA/PIB，IMPY，TZDM，IBOX，TZPI 等有硫磺素基团的物质；带有氨基萘基团核心的FENE，FDDNP 等；以苯乙烯基结构为特征CR 衍生物如X-34，X04，IMSB，BSB，ISB，1,2- 二苯乙烯衍生物等。A显像剂的临床研究 作者 Author 显像剂 Radioligand 受试者 Receiver 主要检出部位 Location 数据处理方法 MethodShoghi-Jadid et al,21（2002)18F-FDDNP 9例AD 7例对照海马，扣带回，内嗅皮质;额、顶、颞、枕叶 配体脑摄取值，脑保留值Klunk et al,22（2004）PIB16例AD 9例对照额叶，颞，顶，枕叶皮质，纹状体半定量：标化摄取值（SUVs)Verhoeff et al,23（2004）SB-13PIB5例AD 6例对照额，颞，顶皮质及纹状体区域用PIB简化的定量法进行比较研究Price et al,24（2005） PIB5例AD 5例MCI扣带回后部、顶叶皮质，额叶皮质全定量，房室模型，图形分析法，结合SUVS、DVR、动脉输入功能及MRI测定的感兴趣区（ROL)，90minPET扫描数据Engler et al,25(2006) PIBFDG 16例AD（Klunk等）额叶，颞，顶枕叶皮质，纹状体PIB PET定量法，rCMRGlc,MMSE,首次PIB2年随访研究TomasiGiampaolo; Edison Paul，et al,26(2008)PBBS10例AD 10例对照组对照组：11.9%AD:16.8%应用修饰参照组织模型：SRTMV比较参照组和AD组示踪剂在血管中活性，并评估示踪剂在AD中的结合能力Christopher C Rowe, Uwe Ackerman, 27(2008)18F-BAY94-9172(18F-AV1/ZK)15例AD 15例对照组楔前叶、后扣带回和额叶 标准摄取率 SUVRWong Dean F28(2010)18FAV-45(Florbetapir F 18)16例AD16例对照组楔前叶、额叶及颞叶实行A显像和定量方法的研究，采用动态扫描方法，结合SUVR、DVRs分析。 ThT的苯丙噻唑杂环上有一个带正电的基团，限制了其透过血脑屏障的能力29.Klunk 等30在ThT 结构的基础上去除苯并噻唑基团上的四价杂环氮的甲基，合成出6-Me-BTA-X系列物质。随后，Klunk等22,31-33对BTA-1结构的化合物进行进一步的化学修饰合成、活体外及活体内的PET显像应用及显像参数选择等方面的深入研究,代表了目前AD病理性物质PET分子显像技术的水平。Mathis和Klunk等在2000年首次合成11C6-OH-BTA-1（PIB）并应用于活体小鼠的研究。在BTA 系列中，11C6-OH-BTA-1 对A的亲和力最高，Kd 1.4 nm，从脑中的清除最快，最完全。Mathis 用NMR 和酶学分析方法证实11C PIB在大鼠脑和肝脏中发现的代谢产物实际上是6-硫代-PIB，极性大，难以进入脑中，小鼠和人脑中没有发现此化合物产生。所以PIB 作为A PET 首选显像剂应用于此后开展的很多研究中。 在BAT 的基础上再碘代其芳基结构，如125ITDZM，可以增加脂溶性，使脑通透性、亲和力增加，但是随之而来的结果是脑中非特异性的结合也增加了，使得清除减慢。 zhuang等34将125I TDZM的硫磺原子用氧电子等排取代法制成125IIBOX，相对分子质量减少，亲脂性增高，Ki 值减少为0.8 nm，亲和力增大，峰值摄取值高于TZDM，而且清除时间更快些。为了降低脑中非特异性的结合，进一步加快清除，他们又合成了咪唑嘧啶类似物系列如IMPY 或其溴代类似物。IMPY 对合成的A剂AD脑切片中斑块的亲和力好Ki值为(155) nm，对转基因小鼠脑中的斑块的选择性高。小鼠中，脑摄取良好(2.9%ID/g 2 min）,清除快(0.2%ID/g 60 min）35。 IMPY是唯一作为SPECT脑显像的示踪剂，其他的示踪剂都是为PET所用，所以在此基础上，Watanabe H等27人合成了另外一种可以作为SPECT脑显像的示踪剂，1，2，4-DPOD，但是通过小鼠实验表明，1,2,4-DPOD在AD小鼠脑内清除率低，不能达到很好的预期结果。所以在此基础上，他们形成了其衍生物，1,3,4-DPOD。1,3,4-DPOD更容易结合脑内A42，其通透性、亲和力增加，在正常小鼠脑内清除率快，更有望应用于临床。通过对PIB和DPOD的研究，我们正在形成一种以18F标记的DPOD，作为PET的示踪剂来显示AD脑内A分布情况，结果仍在研究当中。 FDDNP是一种脂溶性化合物DDNP 的氟化衍生物。Agdeppad 等28用荧光和放射性活性结合分析法发现18F-FDDNP和18F-FCNE类化合物家族对人工合成的A(1-40)的结合存在两个动力学上截然不通的结合位点。Agdeppad等29还发现18F-FDDNP可与某些NSAIDs在活体内竞争A结合位点不同。随着NSAIDs剂量加大，18F-FDDNP可以显示的A聚合物或老年斑减少。 SB-13(11C标记的4-甲氧基-4羟基芪)是一种简单的1,2-苯乙烯衍生物，在其芪环的一个末端有一个电子供给基团，可以保持对A的亲和力。11CSB-1323的人体内研究显示其结合斑块的脑中分布的特性好和PIB相似，也是一种较好的放射示踪剂。Masahiro 等39用一个嘧啶环取代2个1,2-苯乙烯上的苯环，产生4-苯乙烯嘧啶衍生物。这种苯乙烯嘧啶的亲脂性较其前体更加适当，容易从脑中非特异性清除。目前只在AD 脑匀浆及小鼠中做了生物分布研究。在1,2-苯乙烯芳香环结构上添加不同的供电子基团可产生不同的化合物，可以改变这类化合物的亲脂性，使之更容易被脑摄取和清除。近期报道的18F -PEG是在SB-13 的4- 羟基上加上聚乙二醇，亲脂性降低，提高了生物利用度，在小鼠实验中显示脑通透性好，清除快，对 A有特异的结合能力，也能标记Tg2576 鼠中的斑块40。 此外，A斑块的形成是AD的一个重要病理学特征，我们希望能够早期诊断AD，以减缓AD的发展速度，所以形成了可以结合A受体的配体型示踪剂，但是由于临床上应用的11C标记的示踪剂半衰期过短，就产生了以18F标记的配体放射性示踪剂，如18FA-V1、18F-AV45等。在Rowe CC等27人的研究中，我们通过用18F-BAY94-9172也叫18F-AV1/ZK来研究轻度AD病人、健康人与额颞叶痴呆病人，研究发现，18F-BAY94-9172能与所有AD病人中的A斑块结合，主要集中于楔前叶、后扣带回和额叶，而健康人和FTD只集中白质区域，尽管FTD在额叶及楔前叶有轻微吸收，注射90-120分钟后，SUVR在AD为（2.0，SD:0.3),健康对照组（1.3，SD:0.2,p0.0001),FTLD(1.2,SD:0.2,p=0.009）目测灵敏性为100%，专一性为90%。18FAV-45(Florbetapir F 18)是另外一种放射性配体示踪剂，Kun-Ju Lin等人41在研究中发现18FAV-45的亲和力更高(Kd=3.720.30 nM），能够更好的显示脑部吸收和药代动力学改变，清除快，在体内体外，用18F-AV45放射性自显影技术标记转基因小鼠结果很清楚42 。在尸检中发现，18FAV-45与人类脑内斑块相结合的结果与PIB与AV1相似。Wong Dean F等28人通过16例AD病人和16例对照个体实行A显像和定量方法的研究，采用动态扫描方法，结合SUVR、DVRs分析。AV45主要集中于淀粉蛋白沉积的区域，如楔前叶、额叶及颞叶。在30-50min内，AD患者从皮层到小脑的SUVR值明显增加，在50min内达到高峰。在50-60min内，AD患者SUVR平均值为1.67 +/0.175，对照组1.25 +/ 0.177。而与SUVR结合起来分析DVRs在皮层的增加更明显。目前18FAV-45研究已经进入临床三期阶段，通过18FAV-45PET显像与尸检结果对比发现脑内斑块沉积与PET显像结果一致，近期，由于临床的需求已经向FDA申请了18FAV-45应用于临床的文件。此外还有不常用的18FGE06743，也是一种新型的示踪剂。 另外，早期研究发现AD患者新皮质和海马区域的胆碱乙酰基转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性衰竭44，继而发现这些部位乙酰胆碱的摄取及释放也减少，从Meynert基底核发出的胆碱能核周体缺失，说明AD有突触前胆碱能系统受损。体外实验发现A可以减少Ach的摄取和释放，能改善AD症状的胆碱酯酶抑制剂可以减少A形成，而A的神经毒性也可以被毒蕈碱样拮抗剂减轻，提示胆碱能神经递质可能是A的特殊作用靶点45。在发病1年以内的早期AD患者尸检脑组织中就发现有这种胆碱能传递功能的障碍。所以尽早发现胆碱能突触前递质功能改变可以达到早于典型症状出现前诊断AD的目的。我们成功合成了能反映脑乙酰胆碱酯酶活性的乙酰胆碱类似物11C 4乙酰氧基N甲基哌啶（11C MP4A）46。MP4A具有叔胺结构，具有更好的脂溶性可以透过血脑屏障。 面对如此众多的分子探针，我们不禁要冷静思考，到底哪种或是哪几种探针的结合对于早起发现AD更为灵敏和准确才是我们接下来的要研究的问题。通过研究我们知道，很多中分子探针已经应用于临床，如早在2002年Shoghi-Jadid等47用FDDNP作为示踪剂，对9例AD患者和7例对照进行PET扫描，结果显示，FDDNP在额、顶、颞、枕叶皮质区域的绝对保留值要比对照区域（桥脑）高出10%-15%，在海马、扣带回、内嗅皮质部位甚至超过30%。Klunk等22在2004年首次将PIB PET应用于人体临床研究，对16例轻度AD患者和9名健康对照这进行了PIB标记的PET扫描，结果发现AD组的额叶PIB保留值显著升高，在颞顶叶皮质及纹状体区域配基量也较高，而在A沉积较少的区域如白质、桥脑和小脑，两组的保留值没有显著差异。此后，又有人48-49将PIB与FDG结合起来共同研究AD的发展进程，发现，淀粉样物质的沉积在AD临床早起就达到一个平台了，此后出现的rCMRGLc和认知的下降。只有达到明显的减少A的效果时，用PIB早期诊断和评估AD的抗A沉积治疗才显得有效可行，所以，与FDG相比，PIB的灵敏性和特异性较好，但是FDG可以应用于对AD的治疗随访。 当然，现在还可以将 PIB与FDDNP，FDG与MRI DTI等方式结合起来共同研究AD的发展机制和发展趋势。通过早期诊断AD、早期进行治疗，可以有效地阻止AD的进一步恶化，而早期诊断依赖于早期发现特征性的病理改变。PET可以在活体内检测到这些病理变化，具有早期诊断AD的优势。所以本实验主要是发展适合的示踪剂，优化检测方法和量化检测指标，使之更方便于临床的使用，同时也为进一步研究成果产业化，能够申报国家新药临床批文和AD的早期诊断示踪剂奠定基础。参考文献1. Alzheimers Association, Thies W, Bleiler L. 2011 Alzheimers disease facts and figures. Alzheimers Dement 2011;7(2):208-244.2. Zhang ZX, Zahner GE, Romn GC, Liu J, Hong Z, Qu QM, Liu XH, Zhang XJ, Zhou B, Wu CB, Tang MN, Hong X, Li H. Dementia subtypes in China: prevalence in Beijing, Xian, Shanghai, and Chengdu. Arch Neurol 2005; 62:447-453.3. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, Hall K, Hasegawa K, Hendrie H, Huang Y, Jorm A, Mathers C, Menezes PR, Rimmer E, Scazufca M; Alzheimers Disease International. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366:211 4. GRAVINA SA, L H O, ECKMAN CB, et al. Amyloid ( Pro tein ( A) in Alzheimer” s DiseaseBr ain, Biochemical and Iimmuno cyto chemical Analysis With Ant ibo dies Specific for Forms Ending at A40 or A42( 43) J . J Biol Chem, 1995,270: 7 013-7 016.5. SELKOE DJ. The Cell Bio log y of Beta-amy loid Pr ecur so r Pr otein and Pr esenilin in AlzheimerDisease J . Tr ends Cell Biol, 1998, 8: 447-453.6.代蓉, 殷义涛, 高秀云. 老年性痴呆中淀粉样肽的研究进展 J . 中国临床康复, 2004, 19: 3858-3 859. 7. Khachaturian ZS. Diagnosis of Alzheimer s disease J . Arch Neurol,1985, 42( 11) : 1097- 1105.8. Mirra SS, Heyman A, McKeel DW, et al. Standardization of the neuropathologic assessment ofAlzheimer s disease J . Neurology, 1991,41( 4) : 479- 486.9.K. Blennow, M. J. de Leon,et al,“Alzheimersdisease,” Lancet, 2006,vol. 368, pp. 387403. 10. W. Jagust, “Positron emission tomography and magnetic resonance imaging in the diagnosis and prediction of dementia,” Alzheimers and Dementia, 2006,vol. 2, no. 1, pp. 3642.11.贾建平,贾健民,M art in Ploock .PET 和 TCD 对阿耳茨海默病早期诊断的研究 J Apop lexy and N ervous D iseases, 2000 Oct, l (17): 5 272-27412. GarveyW. T. , Maianu L. , Zhu J. H. , et al. . J. Clin. Invest. J , 1998, 101 (9) : 23772386 13. Williams K. V. , Bertoldo A. , Kinahan P. , et al. . Diabetes J , 2003, 52 (7) : 1619162614. Perret P. , Ghezzi G. , Mathieu J. P. , et al. . DiabetesMetab. Res. Rev. J , 2003, 19 (5) : 30631215. Q IAN Jun (钱隽) , TANG Xiao-Feng(唐晓峰) , WAN Dan-J ing(万丹晶) , et al. . Chem. J. Chinese Universities (高等学校化学学报) J , 2006, 27 (7) : 1247124916. CHEN J ian (陈键) , ZHANG Zheng-Wei(张政伟) , GUAN Yi-Hui(管一晖) , et al. . Nuclear Science and Techniques (核技术) J ,2006, 29 (5) : 35435717. REN Yun-Feng(任云峰) , L IU Gui-Feng(刘贵峰) , SUN Yan-Hong孙艳红) , et al. . Chem. J. Chinese Universities (高等学校化学学报) J , 2008, 29 (9) : 1765176818. MalaisseW. J. , Malaisse-Lage F. , Ladriere L. , et al. . Int. J. Mol. Med. J , 2000, 6 (1) : 656819. Bormans G. M. , Oosterwyck G. V. , Groot T. J. , et al. . J. Nucl. Med. J , 2003, 44 (7) : 1075108120. Bingham E. M. , Dunn J. T. , Smith D. , et al. . Diabetologia J , 2005, 48 (10) : 2080208921. Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, et al. Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer s diseaseJ. Am J Geriatr Psychiatry,2002, 10 :24-3522. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimers disease with Pittsburgh Compound-BJ. Ann Neurol, 2004, 55:306-31923. Verhoeff NP, Wilson AA, Takeshita S, et al. In-vivo imaging of Alzheimers disease beta-amyloid with 11CSB-13 PETJ. Am J Geriatr Psychiatry, 2004, 12 :584-59524. Price JC, Klunk WE, Lopresti BJ, et al. Kinetic modeling of amyloidbinding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-BJ. J Cereb Blood Flow Metab, 2005, 25: 1528-154725. Engler H, Forsberg A, Almkvist O,et al. Two-years follow up of amyloid deposition in patients with Alzheimer s diseaseJ. Brain,2006, 7: 1926. Tomasi Giampaolo; Edison Paul; Bertoldo Alessandra; et al, Novel reference region model reveals increased microglial and reduced vascular binding of C-11(R)-PK11195 in patients with Alzheimers disease . J Nucl Med. 2008 Aug; 49(8):1249-1256 DOI: 10.2967/jnumed.108.050583 27. Rowe CC, Ackerman U, Browne W,et al.maging of amyloid beta in Alzheimers disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanismJ. Lancet Neurol.2008 Feb;7(2):129-3528. Dean F. Wong, Paul B. Rosenberg, Yun Zhoux, A,er al. In Vivo Imaging of Amyloid Deposition in Alzheimers Disease using the Novel Radioligand 18FAV-45 (Florbetapir F 18),J Nucl Med. 2010 June ; 51(6): 913920. 29. Mathis CA, Wang Y, Klunk WE. Imaging -amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the aging human brainJ. Curr Pharm Des, 2004,10:1469-149230 Klunk WE, Wang Y, Huang GF, et al. Uncharged thioflavin-T derivativesbind to amyloid-beta protein with high affinity and readilyenter the brainJ, Life Sci,2001,69:1471-148431. Toyama H, l Ye D, Ichise M, et al. PET imaging of brain with the -amyloidprobe, 11C6-OH-BTA-1,in a transgenic mouse model of AlzheimersdiseaseJ. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2005,32:593-60032. Klunk WE, Lopresti BJ, Ikonomovic MD, et al. Binding of the positronemission tomography tracer Pittsburgh Compound-B reflects the amount of amyloid-beta in Alzheimers disease brain but not in transgenic mouse brainJ. J Neurosci, 2005, 25 :10598-1060633. Lopresti BJ, Klunk WE, Mathis CA, et al. Simplified Quantification of Pittsburgh Compound B amyloid imaging PET studies: A comparative analysisJ. J Nucl Med, 2005,46: 1959-197234. Zhuang ZP, Kung MP, Hou C, et al .IBOX(2-(4-dimethylaminophenyl)-6-iodobenzoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brainJ. Nucl Med and Biol,2001,28: 887-89435. Kung MP, Hou C, Zhuang ZP, et al. IMPY: an improved thioflavin-T derivative for in vivo labeling of -amyloid plaquesJ. Brain Res,2002, 956 :202-21036. Watanabe H, Ono M, Ikeoka R Synthesis and biological evaluation of radioiodinated 2,5-diphenyl-1,3,4-oxadiazoles for detecting beta-amyloid plaques in the brain Bioorg Med Chem.2009 Sep 1;17(17):6402-6. Epub 2009 Jul 17.PMID:1965151737. Agdeppa ED, Kepe V, Liu J,et al. Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for -amyloid plaques in Alzheimers diseaseJ. J Neurosci, 2001, 21:RC18938. Agdeppa ED, Kepe V, Petric A ,et al. In vitro detection of (S)-naproxen and Ibuprofen binding to plagued in the Alzheimers brain using the positron emission tomography molecular imaging probe 2-(1-6-(2-18Ffluoroethyl)(Methyl)amine-2-naphthylethylidene)malononitrileJ. J Neurosci, 2003, 117:723-730 39. Ono M, Haratake M, Nakayama M, et al. Synthesis and biological evaluation of (E)-3-styrylpyridine derivatives as amyloid imaging agents for Alzheimers diseaseJ. Nucl Med Biol,2005, 32 : 329-33540. Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, et al. Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimers diseaseJ. Am J Geriatr Psychiatry, 2002, 10 :24-3541. Kun-Ju Lina, Wen-Chuin Hsuc,Ing-Tsung Hsiaoa,et al.Whole-body biodistribution and brain PET imaging with 18FAV-45,a novel amyloid imaging agent a pilot study , Nuclear Medicine and Biology 37 (2010) 49750842. Choi SR, Gloding G, Zhuang Z, Zhang W, Lim N, Hefti F, et al.Preclinical properties of 18F-AV-45: a PET agent for A plaques in the brain. J Nucl Med 2009;50:188794.43. Koole M, Lewis DM, Buckley C, et al. Whole-body biodistribution and radiation dosimetry of 18F-GE067: a radioligand for in vivo brain amyloid imaging. J Nucl Med 2009;50:81822.44.McGeer EG, McGeer PL, Kamo H, et al. Cortical metabolism, acetylcholinesterase staining and pathological changes in Alzheimers disease. Can J Neurol Sci, 1986,13:511-516.45.Auld DS,Kar S,Quirion R. -Amyloid peptides as direct cholinergic neuromodulations:a missing link?. Trends Neurosci, 1998,21:43-49.46.周玲，胡名扬，管一晖等. 乙酰胆碱酯酶的PET显像剂11CMP4A的放射合成和标记. 中国临床神经科学, 2008,16:346-351.47 . Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, et al. Localization ofneurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains ofliving patients with Alzheimer s diseaseJ. Am J Geriatr P