他汀类调脂药及其临床应用

他汀类调脂药 及其临床应用,河南省中医院 王振涛,提纲,他汀类调脂药,他汀类调脂药的不良反应及注意事项,他汀类调脂药的临床应用,他汀类调脂药的药理作用,临床常用的他汀类调脂药及其用法,他汀类调脂药的体内过程,全面正确认识他汀类安全问题,他汀类调脂药,他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸。,他汀类调脂药的体内过程,他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 外，少部分由肾排出。,他汀类调脂药的药理作用,一、调脂作用,他汀类有明显的调脂作用，在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。,甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成 胆固醇的合成,胆固醇的代谢,胆固醇的代谢,（一 ） 甲羟戊酸的合成,胆固醇的代谢,（二）鲨烯的合成,胆固醇的代谢,（三）胆固醇的合成,HMG CoA还原酶是胆固醇合 成的限速酶，各种因素对胆固醇合成 的调节主要是通过对HMG CoA还原 酶活性的影响来调节的。,胆固醇合成的调节,（一 ） 甲羟戊酸的合成,他汀类的调脂作用,他汀类与HGM-CoA的化学结构 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使 血浆Ch浓度降低。,他汀类药物除使血浆Ch浓度降低 外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面 LDL受体代偿性增加或活性增强，使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加 快，再加肝合成及释放VLDL减小，也 导致VLDL及TG相应下降。,他汀类调脂药的药理作用,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡；,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用,降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用,抑制单核细胞巨嗜细胞的粘附和分泌功能；,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用,抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。,他汀类调脂药的临床应用,他汀类主要用于杂合子家族性和非家族 性a、b和型高脂蛋白血症，也可用于2 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。亦可 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防 心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反 应和治疗骨质疏松等。,药物的相互作用,他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应。 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应，但也能提高肌病的发生率。 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌病的危险。 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝药的剂量。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,他汀类药物不但可明显降低TC和LDL- C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作 用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管 死亡，减少对PCI（经皮冠状动脉介入治疗干预） 与CABG（冠状动脉旁路移植术）的需要及减少 脑卒中的发病率，降低总病死率。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,对于用药前基线TC/LDL-C水平 明显升高或处于平均水平的患者均有效。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,与PCI或CABG合用，可明显 减少干预后重要心血管事件的发生或 减缓动脉硬化病变得进展，并减少再 次PCI或CABG的需要。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,急性冠脉综合症早期用药安全有益。,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,糖尿病、高龄（70岁）、有外 周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他 汀类药物干预中受益。,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 头痛等暂时性反应。,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,偶见无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶 （CPK）升高，停药后即恢复正常来。,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐 他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展 为横纹肌溶解。,由上述的不良反应可以看出，用药期 应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸 激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原 有肝病者慎用。,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,他汀不良反应的影响因素,他汀不良反应源于他汀浓度（抑或 两种药物浓度）变化或机体对药物的反 应。,他汀不良反应的影响因素,药物剂量,他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危 险性都与剂量有关。,他汀不良反应的影响因素,细胞色素P450（CYP450）,除了普伐他汀大多数他汀类药物经过CYP450氧化代谢. 因此，凡是经过该代谢途径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。,他汀不良反应的影响因素,个体敏感性差异也不容忽视,全面正确认识他汀类的安全问题,积极推动他汀的合理应用,他汀与肝功能,以往资料表明，通常有0.5%2.0%的患 者发生血清氨基转移酶升高，且呈剂量依赖性。 研究表明，ALT/AST3倍ULN常呈一过 性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70%患者 转氨酶将自然恢复。,他汀与肝功能,现在，NLA(美国脂质学会)专家指出，单 纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤的临 床或组织学证据，并非表明发生肝损伤或肝功 能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素 升高、凝血酶原时间延长，则提示肝脏毒性发 生。,他汀与肝功能,对于慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非 要考虑忌用他汀，只有失代偿性肝硬化或急 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。非酒精 性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心 血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加 肝损害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患 者的肝脏组织学变化。,他汀与肌毒性,临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状 发生率为0.3%33。 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增 高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重 要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。,他汀与肌毒性,NLA对肌病的新定义： 肌病 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加 血清肌酶10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症 状，即使肌酶并未超过正常上限10倍，也应考虑疾病 发生的可能，需进一步评价。 横纹肌溶解 肌酶10 000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血 清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。,他汀与肌毒性,ACC/AHC/NHLBI关于他汀安全性的 建议明确指出，他汀类药物引起肌病患者常常 存在易患因素。,他汀与肌毒性,NLA专家组提出了肌病易感性因素： 70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐 清除率30mg/dl），肝功能损害。与 CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的 易感性。,他汀与肌毒性,NLA专家组提出了肌病易感性因素： 而下列情况不影响他汀的安全性： 糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2-5倍 ULA，剧烈运动，种族，树脂类药物，-3- 脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。,他汀与肾功能,严重肾功能是 他汀性疾病的易感因 素，反过来，他汀是 否能引起肾损害,他汀与肾功能,大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS） 报道，他汀治疗组与安慰剂组发生肾功能衰竭 和其他肾病的比例相近。,他汀与肾功能,NLA安全工作组肾病专家召集3位肾脏病 学专家，复习所有可用资料，结果在目前FDA 批准使用的剂量内，并没有发现他汀可引起肾 损害。 然而，另有一些研究发现他汀具有肾脏保 护性效果。,他汀与肾功能,因此，针对此问题仍需要进一 步专题研究。,他汀与神经系统损害,NLA他汀安全组责成神经病学专家以证 据为基础评价他汀对神经系统的影响。结果表 明，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常 罕见。他汀并不会引起外周神经病，也不损害 记忆或认知功能，相反，有个别报道阿托伐他 汀可阻止认知功能下降。,常用他汀类调脂药,洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿伐他汀,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,本品是从乙曲霉素培养液中分离出的六氢萘脂类物质，竞争性抑制胆固醇的合成，尚能增加肝细胞表面LDL受体，可通过抑制胆固醇合成和增加胆固醇清除来降低血浆胆固醇浓度，尚能增加HDL-C作用。,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,仅口服有效，调脂作用稳定可靠，在血浆中与白蛋白紧密结合，口服2周后出现明显效果，4-6周达最大效应。未吸收的药物主要经肠道排泄，吸收的药物以其代谢物经胆道排泄，仅低于10%代谢物从肾脏排泄。,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,只用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。 一般20mg/日，晚饭时一次服用。如需调整剂量，至少应在4周以后，可增至80mg/日，分早晚2次服用。,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,是一种新型合成型的降脂药，通过抑制胆固醇的合成，增加LDL受体，降低血浆TC和LDL-C浓度，同时可增加HDL含量。,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,是一种强效的降脂药物，作用比洛伐他汀强1倍。升高HDL和apoA的作用强于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血症，一般不用于轻度高脂血症，不用于单纯高甘油三酯血症。,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,口服后吸收迅速而完全。由于有首次关卡效应，故生物利用度低。给药96h后达到体内平衡。部分药物经代谢后排泄，绝大部分药物通过肠肝循环经肠道排泄，仅少于8%的药物经肾脏排出体外。 口服，每次1020mg，每日2次。,常用他汀类调脂药,普伐他汀,作用同氟伐他汀，同时能抑制单核巨嗜细胞向内皮的粘附和聚集，具有抗炎作用。研究证实，急性冠脉综合症早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。,常用他汀类调脂药,普伐他汀,用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。可延迟或逆转动脉粥样硬化，预防冠心病发生，减少冠心病危险因素。 口服，每次5mg，每日1次。,常用他汀类调脂药,辛伐他汀,半合成降脂药，作用同普伐他汀，用于中、重度高脂血症，延迟动脉粥样硬化病变进展，预防冠心病发生。此外，还可用于伴有肾病综合征的高脂血症的治疗，以及以胆固醇结晶为主的胆石症的辅助治疗。,常用