[药学]第八章 对氨基苯甲酸类药物的分析.ppt

第 八 章,对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,第一节 结构与性质,典型药物: 苯佐卡因、盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因,一、对氨基苯甲酸酯类药物,对氨基苯甲酸酯 的基本结构 结构特点: 含对氨基苯甲酸酯母核,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,盐酸丁卡因,盐酸氯普鲁卡因,盐酸普鲁卡因胺,不属对氨基苯甲酸酯类药物，但结 构与化学性质相似（酯键酰胺键）。,二 、酰苯胺类药物,结构特点: 苯胺的酰基衍生物, 具芳酰氨基。,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸罗哌卡因,三、化学结构及性质,（1）重氮化偶合反应 （2）用亚硝酸钠滴定法进行含量测定,1. 芳伯氨基或潜在芳伯氨基,注: 盐酸丁卡因无此特性 利多卡因与布比卡因难水解,2. 酯键或酰胺键的水解,利用水解产物的性质来进行鉴别。,注： 水解速度受空间位阻、光线、热 或碱性条件的影响。,3. 弱碱性（脂烃胺侧链）,与生物碱沉淀试剂生成沉淀，非水溶液滴定法测定含量。,游离碱易溶于有机溶剂；其盐可溶于水。,4. 与金属离子沉淀,5. UV和IR,一、重氮化-偶合反应,适用范围： 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。,芳伯氨基,第二节 鉴别,方法：,（1） S 沉淀（橙黄到猩红色）,如：苯佐卡因，盐酸普鲁卡因,如：对乙酰氨基酚,重氮化偶合,（2） S 沉淀,重氮化偶合,水解,盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 【鉴别】 （4）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,对乙酰氨基酚 Ch.P（2010） 【鉴别】 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,（3）盐酸丁卡因,NaNO2 H+,N-亚硝基乳白色沉淀,1. 与铜和钴离子反应,盐酸利多卡因,+ CuSO4,Na2CO3,蓝紫色,氯 仿,黄色,盐酸利多卡因,+ CoCl2,酸性,亮绿色,二、与重金属离子反应,2. 羟肟酸铁盐反应（芳酰胺）,盐酸普鲁卡因胺,+ H2O2,氧化 ,羟肟酸,FeCl3,羟肟酸铁,紫红色暗棕色棕黑色,1. 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）,【鉴别】 （1）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,三、水解产物反应,盐酸普鲁卡因（二乙胺基乙醇酯）,盐酸普鲁卡因,NaOH,白（普鲁卡因）,沉淀溶解,过量 HCl,白,HCl,对氨基苯甲酸钠,+ 二乙胺基乙醇,（碱性）,油状物,苯佐卡因,NaOH ,I2,2. 苯佐卡因（乙醇酯）,黄色沉淀及臭气,乙醇,碘仿,四、制备衍生物测熔点,1. 三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 Ch.P（2010） 【鉴别】 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录C），熔点为228232，熔融时同时分解。,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 Ch.P（2010） 【鉴别】（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,苯环的紫外吸收特性。,适用于结构复杂而相互差别小的 药物鉴别与区别。 例：盐酸普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺,六、IR,五、UV,一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查,杂质来源： 制备或贮藏过程中水解。,检查方法：,Ch.P（2010）中原料药及制剂均用HPLC（外标法）检查。,第三节 特殊杂质与检查,盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 【检查】 取本品，精密称定，加水稀释制成每1ml中含盐酸普鲁卡因0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取对氨基苯甲酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量制成每1ml中含对氨基苯甲酸1.0g的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录V D）测定，精密量取供试品溶液与对照品溶液各10l ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对氨基苯甲酸对照品相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.5。,Ch.P（2010） 对氨基苯甲酸杂质的检查： 盐酸普鲁卡因原料 0.5% 盐酸普鲁卡因注射液 1.2% 注射用盐酸普鲁卡因 0.5%,二、盐酸罗哌卡因的光学纯度检查 盐酸罗哌卡因分子中有一个手性碳原子，存在两个对映体，其R型对映体的心脏毒性较大，应作为杂质予以控制。,检查方法：CE,运行缓冲液条件： 环糊精溶液（磷酸-三乙醇胺缓冲液配制），微孔滤膜过滤。 应满足系统适用性，对映体的分离度应不少于3.7（可提高环糊精浓度提高分离度）。,ArNH2 ArN N+Cl,HCl,NaNO2,一、亚硝酸钠滴定法（sodium nitric titration）,适用范围： 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基。,第四节 含量测定,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,（1）溴化钾的加入,NaNO2 + HCl HNO2 +NaCl HNO2 + HCl NOCl + H2O,溴化钾起催化剂的作用,1. 测定条件,HNO2 + HBr NOBr + H2O -(1) HNO2 + HCl NOCl + H2O-(2), K1 300 K2 生成的 NOBr量大得多， NO+ 浓度 反应速度,（2）酸度,一般采用盐酸酸性:,最常用,反应速度随酸种类的不同而不同： HBr HCl H2SO4 ，HNO3,酸度 加快重氮化反应速度 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物 酸度 阻碍芳伯氨基的游离 亚硝酸易分解,N样 :N盐酸= 1: 2.5 6,T ， V T ， 亚硝酸逸失，重氮盐分解,（3）温度,在室温下（10 30 ）进行滴定,（4）滴定速度,为了避免滴定过程中HNO2 的分解逸失，可采用快速滴定法。,过快 ： 终点提前 过慢 ： HNO2 的分解逸失,快速滴定法： 滴定管尖插入液面下23处，在搅 拌下一次性放下大部分滴定液，近终点 前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴 定至终点。,永停滴定法 Ch.P（2010）,2. 终点指示,盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg 的C13H20N2O2HCl。,永停滴定法（附录A） 用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,其他指示方法： 电位法 USP（34） 外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸 内指示剂法 中性红 不可逆指示剂,二、非水溶液滴定法,原理： 弱碱性药物碱性非常弱，不能在 水中直接滴定，但在非水酸溶液中碱 性相对增强，可滴定。,如：盐酸利多卡因注射液的含量测定 - Ch.P（2010） 色谱条件： 磷酸盐缓冲液-乙腈（50：50） pH 8.0 外标法,三、HPLC,盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 A. 重氮化偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,采用亚硝酸钠法测定含量的药物有 A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C. 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素,下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是 A. 添加Br B. 生成NO+Br C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,中国药典（2010年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A