课件：芪苈强心胶囊治疗心衰研究进展.pptx

多靶干预 全面保护 芪苈强心治疗慢性心衰研究进展,唯一具有四类西药联合用药优势标本兼治慢性心衰的科技中药 唯一国际注册循证研究证实疗效确切治疗慢性心衰的科技中药,目录,慢性心衰的药物治疗现状 芪苈强心理论特色与组方分析 芪苈强心基础研究 与治疗心衰四大类药物对照研究 强心作用机制研究 利尿作用机制研究 RAAS及交感神经激活机制研究 心室重构机制研究 能量代谢机制研究 芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究,目录,慢性心衰的药物治疗现状 芪苈强心理论特色与组方分析 芪苈强心基础研究 与治疗心衰四大类药物对照研究 强心作用机制研究 利尿作用机制研究 RAAS及交感神经激活机制研究 心室重构机制研究 能量代谢机制研究 芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究,心血管事件链的概念成为慢性心衰 防治的新理念,危险因素 高血压 糖尿病,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性 心力衰竭,心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。,心衰发生发展是一复杂、连锁、动态的过程,慢性心衰阶段划分 疾病谱排序（80%）高血压、冠心病、扩心病、糖尿病,心血管事件链这一理论自2001年被美国AHA/ACC心衰指南所引用，根据心衰发生发展的过程，从对心衰的高危人群，直至难治性心衰，分成 A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。,已被以神经内分泌抑制剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代： ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂， 有时加用地高辛,心力衰竭治疗模式的转变,传统的心力衰竭常规治疗： 强心、利尿、扩血管,治疗心衰的关键就是 阻断神经内分泌的过度激活，抑制心肌重构,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南-2007,洋地黄类 治疗量与中毒量接近；不能降低死亡率； 利尿剂： 容易造成低血压、氮质血症和电解质紊乱；因长期、大量使用几乎所 有心衰患者出现电解质紊乱； ACEI:起效时间往往在12个月，有水肿（液体潴留）时慎用，肾功 能不全时禁用； 阻滞剂: 往往2-3个月后才显示疗效。 可出现4 种副反应：低血压、体液潴留、心衰恶化和心动过缓或传导 阻滞；,心衰标准化治疗药物包括 洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）或血管紧张素II 受体拮抗剂（ARB ）、阻滞剂,临床应用常见副作用,目录,慢性心衰的药物治疗现状 芪苈强心理论特色与组方分析 芪苈强心基础研究 与治疗心衰四大类药物对照研究 强心作用机制研究 利尿作用机制研究 RAAS及交感神经激活机制研究 心室重构机制研究 能量代谢机制研究 芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究,芪苈强心胶囊,体现慢性心衰治疗的重要学术进展 理论创新 组方独特 改善心衰症状 抑制心室重构,国家发改委高技术产业化项目 国家科技部863计划 国家十一五科技支撑计划合作项目 国家十二五重大专项支持,气阳虚乏,脉络瘀阻,尿少水肿,络息成积 心室重构、心脏扩大,气虚不能运血,阳虚不能化水,首次系统构建脉络学说，开辟慢性心衰防治新途径,“气分”（神经体液调节异常）,“水分” （钠水滁留）,“血分” （血流动力学异常）,益气温阳 黄芪、附子、人参、桂枝,活血通络 丹参、红花,利水消肿 葶苈子、泽泻、香加皮,标,本,兼治,强心、利尿、扩血管 缓解心慌气短、 不能平卧、尿少水肿症状,抑制RASS与交感神经 减少心室重构,与RASS、交感神经系统激活导致心室重构为慢性心衰病机新概念相吻合。,气血水同治分消治疗组方原则,芪苈强心,在脉络学说指导下，提出慢性心衰“络息成积”的病机新概念，总结出“气血水同治分消” 遣药组方规律研制出芪苈强心胶囊。 气分病变与神经体液调节异常高度相关；血分病变与血流动力学障碍及心室重构高度相关；水分病变与钠水潴留高度相关。 芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、减少心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长期预后。,目录,慢性心衰的药物治疗现状 芪苈强心理论特色与组方分析 芪苈强心基础研究 与治疗心衰四大类药物对照研究 强心作用机制研究 利尿作用机制研究 RAAS及交感神经激活机制研究 心室重构机制研究 能量代谢机制研究 芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究,细胞死亡,心肌损伤或心室负荷过重,心肌功能障碍,负荷增加 组织灌注降低,神经激素，细胞因子 机械张力信号,心肌细胞 生长、重构,凋亡,基因表达改变,毒性作用、缺 血、能量耗竭,坏死,心室重塑、神经激素、细胞因子激活及基因表达相互作用致心衰的机制假说,芪苈强心多环节、多途径、多靶点干预机制研究,14,与洋地黄类药（地高辛）对照， 强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 （P0.05）,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),与速尿对照 利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量 降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01）,尿量,尿渗量,与雷米普利对照 抑制RAAS 明显抑制AngII （P 0.01）,与四大类标准化治疗药物比较进一步明确其机制,与-受体阻滞剂美托洛尔对照， 抑制心室重构明显降低全心质量指数 及脑钠肽水平（P 0.05）,通 络 干 预,刘建勋, 等, 疑难病杂志,2007,6(3):141-143 宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810 李佳 等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172 李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-706,芪苈强心胶囊强心作用与地高辛相当,中国中医研究院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199201,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),显著升高左室内压峰值(LVSP),显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax),显著降低左室舒张末期压(LVEDP),与地高辛无差异，P0.05,改善自发性高血压心衰大鼠心功能,自发性高血压大鼠随机分为芪苈强心高、低剂量组和对照组，给药12周后，超声心动图示：芪苈强心明显改善心脏收缩功能，减小左心房直径和提高E/A比值。,M型超声心动图,超声心动图E/A比值图,左上：正常组； 右上：芪苈高剂量组 左下：芪苈低剂量组 ； 右下：对照组,左上：正常组； 右上：芪苈高剂量组 左下：芪苈低剂量组 ； 右下：对照组,哈尔滨医科大学刘巍. 美国高血压杂志（AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION），2011,11:1-11(IF:3.18),模型组 芪苈强心组 正常组,模型组 芪苈强心组 正常组,ED,ES,华中科技大学廖玉华教授. Cell Immunol. 2009:260(1):51-5.,减轻心梗大鼠左室扩张， 增加射血分数，改善左室功能不全,与正常组比较，心梗模型组大鼠出现显著的左室扩张，充血和收缩功能障碍，左室舒张末内径增加(P0.05)，射血分数和缩短率降低(P0.05),芪苈强心可明显减轻左室扩张，增加射血分数， 改善左室功能不全（P0.05,P0.01）,细胞免疫杂志, IF=1.893,芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量；降低血管加压素（AVP）浓度，降低肾脏水通道蛋白2表达优于速尿,与模型组比较，芪苈强心各剂量组大鼠尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）,尿量,尿渗量,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,与模型组、速尿组比较，芪苈强心各剂量组AVP浓度显著降低（P 0.05， P 0.01 ）,血浆血管加压素（AVP）浓度,邬真力等.疑难病杂志，2011,10(2):120-122.,QL中剂量组 QL小剂量组 速尿组,假手术组 心衰组 芪苈强心大剂量组,降低肾脏水通道蛋白2表达优于速尿,芪苈强心扩血管，明显增加肾血流量,芪苈强心明显增加肾血流量,以戊巴比妥钠诱发动物急性心衰，药物治疗90min后，芪苈强心低、中、高剂量组肾血流量分别增加121.1239.96、84.8314.36、159.1776.82%，与对照组比较P0.01，0.001。,回味2008 ACC精彩时刻 美国加利福尼亚大学Massie教授:在治疗心力衰竭过程中,需注重肾功能的保护。,降低血管紧张素II （AngII）水平 （与雷米普利对照 ）,心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加（p0.001）； 与心衰对照组比较，三个治疗组均显著减低心衰鼠的Ang II的水平（P0.01）；大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显，差异有显著性（P0.01）；而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近，差异无显著性（P0.05）,吉林大学第三附属医院杨萍教授.中国实验诊断学.2009，13（2）：170172.,通过下调糜蛋白酶信号途径，降低由其介导的Ang II,芪苈强心以剂量依赖性方式抑制I 型和III 型胶原蛋白、TGF- mRNA水平以及Ang II活性，表明芪苈强心通过下调糜蛋白酶信号途径和糜蛋白酶介导的Ang II而提高SHR大鼠的心脏收缩期和舒张期功能。,降低心肌 AngII浓度,下调心肌糜蛋白酶mRNA表达,下调心肌TGF-mRNA表达,抑制心肌 、型胶原mRNA表达,抑制心肌、型胶原蛋白表达,（ p0.05。0.01）,哈尔滨医科大学刘巍. 美国高血压杂志（AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION），2011,11:1-11(IF:3.18)刘巍,下调糜蛋白酶活性,降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构,梗死对照组,假手术组,芪苈强心组,廖玉华，中国分子心脏病学杂志2007，8（7）：201-204,芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P0.05 vs Sham。 # P0.05 vs MI,假手术组,模型组,氯沙坦组,芪苈强心组,2W,4W,2W,4W,假手术组,模型组,氯沙坦组,芪苈强心组,芪苈强心明显减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡及自噬,复旦大学中山医院邹云增. 心血管药理杂志（J cardiovascular pharmacol）.2012,59(3):268-80. IF=2.287,抑制心肌细胞凋亡,抑制心肌细胞自噬,#P0.05,#P0.01,与氯沙坦对照 促进压力超负荷晚期心肌细胞增殖,芪苈强心组,氯沙坦组,假手术组,模型组,氯沙坦组,芪苈组,4W,（#P0.05）,促进心肌细胞增殖,下调C /EBPmRNA表达，上调CITED4mRNA的表达,（P0.05）,(Ki-67染色),复旦大学中山医院邹云增. 心血管药理杂志（J cardiovascular pharmacol）.2012,59(3):268-80. IF=2.287,与氯沙坦对照 抑制压力超负荷晚期心肌细胞肥大和心肌纤维化,假手术组,模型组,氯沙坦组,芪苈强心组,2W,4W,2W,4W,2W,4W,注：Masson染色蓝色区域代表纤维染色,苏木精和伊红染色,cTnl 免 疫 染 色,Masson染色,#P0.05 #P0.01,复旦大学中山医院邹云增. 心血管药理杂志（J cardiovascular pharmacol）.2012,59(3):268-80. IF=2.287,与受体阻滞剂美托洛尔对照 明显降低全心质量指数及脑钠肽(BNP)水平,西安交通大学一附院马爱群教授,与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05； 与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，p0.05。,降低全心质量指数，优于美托洛尔,降低脑钠肽水平，优于美托洛尔,芪苈强心改善心衰时心肌细胞能量代谢模式，稳定线粒体结构，改善线粒体功能，增加心肌能量供给,稳定线粒体结构，改善线粒体功能,改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给,双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。 1、-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶 A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。 2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了补偿。,西安交通大学一附院马爱群教授,小结,60%,芪苈强心胶囊,具备治疗心衰四类西药的联合用药优势 标本兼治慢性心衰,治标,治本,目录,慢性心衰的药物治疗现状 芪苈强心理论特色与组方分析 芪苈强心基础研究 与治疗心衰四大类药物对照研究 强心作用机制研究 利尿作用机制研究 RAAS及交感神经激活机制研究 心室重构机制研究 能量代谢机制研究 芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究,（P0.05）,临床研究 治疗中重度慢性心衰疗效明显,辽宁省人民医院心李占全教授.芪苈强心胶囊治疗慢性充血性心力衰竭疗效的临床研究,pg/ml,明显降低血浆脑钠肽（BNP）水平,明显改善心功能,中、重度慢性心衰（左室射血分数（LVEF）50%，心功能级），分为芪苈强心组 （芪苈强心常规西药组，24例）和常规西药组（14例），疗程4周,pg/ml,增加左室射血分数,（P0.05）,（P0.05）,临床研究 明显降低老年心衰患者N端前脑钠素 NT-proBNP水平,48例患者随即分为对照组24例（常规治疗+安慰剂4粒，3次/日）和治疗组（常规治疗+芪苈强心4粒，3次/日），疗程5周。 芪苈强心治疗能明显降低心衰患者N端前脑钠素（NT-proBNP），与自身治疗前及治疗后常规西药组比较均有显著性差异（P0.01，P0.05）。,中南大学湘雅二院杨宇教授.芪苈强心胶囊对老年充血性心力衰竭患者血NT-proBNP水平影响.,芪苈强心胶囊治疗心衰随机对照试验的系统评价,资料来源：国内外期刊发表的芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机对照临床 研究文章22篇，芪苈强心胶囊组782例，常规西药组583例 结果：临床有效率检验: OR =3.78 (P 0.01)，显效率: OR=1.98, (P 0.01) 左室射血分数(LVEF)：WMD（fixed）=5.04,(P 0.01) 左室舒张末期内径(LVEDd)：WMD（fixed）=-1.49,(P 0.05) 每博量：WMD（fixed）=3.92,(P 0.01) 6min步行距离：WMD（fixed）=33.48,(P 0.01) 报道未发现芪苈强心胶囊明显副作用。 结论：现有证据提示加服芪苈强心胶囊明显优于单纯常规西药治疗, 且未见不良反应。,中山大学何穗智教授,随机双盲、多中心、安慰剂平行对照、第三方设盲与数据处理,疗效指标：,研究单位： 南京医科大学第一附属医院、阜外心血管病医院牵头20余家三甲医院,芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证评价,主要指标：NT-proBNP 次要指标： 、明尼苏达心衰生活质量量表、NYHA心功能分级、超声心动图、6min步行距离试验,疗 程：,12周,给药方案：,试验组：西医标准化治疗+芪苈强心4粒/次，3次/日，口服 对照组：西医标准化治疗+芪苈强心安慰剂4粒/次，3次/日，口服,研 究 背 景,氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）：水平随心衰程度加重而升高，能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子 NT-proBNP可用于指导心衰的治疗，根据文献和专家临床经验，降低30%以上是一个较好的治疗目标 芪苈强心胶囊全方标本兼治，从多途径、多环节、多靶点治疗心功能不全，体现了复方中药的整体论治优势，但尚缺乏对NT-proBNP水平影响的随机、双盲大规模临床研究。,NT-proBNP 和预后,在各心力衰竭阶段皆有预后价值的生物标志物,证据 COPERNICUS Val-HEFT PRIDE ICON GUSTO-IV, FRISC-II Richards et al Kragelund et al Heart and Soul PEACE HOPE Zethelius et al McKie et al,NT-proBNP对慢性心力衰竭的预后评估,NT-proBNP水平是慢性心力衰竭最强的独立预后因素之一，并适用于不同严重程度的心力衰竭患者 在慢性心力衰竭，重复检测NT-proBNP更有助于判断远期预后，因此建议用于每一位患者的预后评价,疗 效 指 标,主要疗效指标 血清NT-proBNP：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前下降超过30%的比例优于对照组 次要疗效指标 两组血清NT-proBNP含量相对疗前下降值的比较 明尼苏达心衰生活质量量表 NYHA心功能分级 超声心动图：左室舒张末期内径(LVED)；左室射血分数(LVEF) 6min步行距离试验(6MWT) 复合终点事件,进行临床试验全过程质量控制,研究者,监查与质保,数据管理员,统计专家,随机双盲 多中心,试验设计,统计分析,保障患者 权益,入选随访 观察指标 收集数据,熟悉方案,培训各研究者 审核知情同意 核实试验数据 管理试验用药 稽查试验质量 保障方案执行,数据疑问表 发放与回收,熟悉方案 建立CRF表 建立数据库,双人录入 盲态核查 人工核查 机器核查 逻辑核查 数据保证 疑问表回收 数据库锁定,计算样本量 统计设计,制定统计 分析计划 编写统计 程序,统计分析,全过程质量控制,试验参与者,药品编盲,一、二级揭盲,质量监测委员会,学术委员会,伦理审查,试验启动,试验过程,数据处理,试验结束,芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）,氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期 反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子,NT-proBNP下降超过30%的比例 （两组比较P0.001）,(n),31.98%(79例),47.95%(117例),（FAS数据集）,显著降低血清NT-proBNP （组间、组内比较均P0.01）,（pg/ml）,治疗组（244例）,对照组（247例）,治疗组（244例）,对照组（247例）,治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml,治疗组血清NT-proBNP下降超过30%的比例较对照组高16%,40,显著改善明尼苏达生活质量评分,明尼苏达生活质量量表评分 相对疗前下降率（两组比较P0.001）,显著降低明尼苏达生活质量评分 （组间、组内比较均P0.001）,治疗组,对照组,（FAS数据集）,显著改善患者下肢浮肿、夜间睡眠、气喘、 乏力疲劳、日常活动等症状,治疗组降低12分，对照组降低5分,治疗组,对照组,改善NYHA心功能分级（组间比较P0.001）,（%）,增加左室射血分数 （组间、组内比较均P0.001）,提高6min步行距离 （组间、组内比较均P0.001）,改善美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级 增加左室射血分数、提高6min步行距离,治疗组,对照组,对照组,治疗组,（m),治疗组（217例）,对照组（215例）,（%）,（FAS数据集）,治疗组提高6min步行距离较对照组多22m,治疗组心功能、级患者占84.79%，对照组为70.03%,42,复合终点事件分类比较,复合终点发生率较对照组显著降低（P 0.01 ）,试验组（244例）,对照组（247例）,10.93,4.51,（%）,复合终点发生率显著低于对照组,（FAS数据集）,唯一国际注册循证研究证实疗效确切 治疗慢性心衰的科技中药,A New Dawn in the Management of Heart Failure 2224 Ap