课件：第章第节先天愚型与苯丙酮尿症与甲低.ppt

温州市第二人民医院 郑靖阳,遗传代谢性疾病 内分泌疾病,目的与要求,掌握21-三体综合征的临床特征及诊断 掌握苯丙酮尿症的临床表现及诊断。 掌握苯丙酮尿症的治疗措施。 掌握先天性甲状腺功能减低症的临床表现与鉴别诊断。 掌握先天性甲状腺功能减低症的治疗与预防。 熟悉先天性甲状腺功能减低症的病因及发病机制。,2,21-三体综合症（先天愚型） Down s Syndrome,英国医生Langdon Down首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病称为Down综合征，即唐氏综合征。1959年，法国细胞遗传学家Lcjeune证实此病的病因是患者多了一个小的G组染色体（后来确定为21号染色体）。故此病又称为21三体综合征（trisomg 21） 。,4,先天愚型的发病率,介于16001800之间 男性患儿多于女性 19601971年12年间丹麦哥本哈根地区的发病率为1.15；瑞典19681977年间的发病率为1.28 近几年的研究显示有轻微的上升趋势。我国河南省有学者报告21三体的发生率高达 1400左右 。,5,病 因,母亲年龄 :一般人群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，先天愚型患儿的母龄平均为34.4岁 年龄: 20 25 30 35 38 风险 1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 年龄: 40 42 45 风险 1/100 1/65 1/25,6,病 因,父亲年龄也与本病发病有关。当父龄超过39岁时，出生患儿的风险增高。 环境污染及接触有害物质、饮酒、吸烟 病毒感染：EB病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒,7,临床表现,智力低下（mental retardation,MR）：是本病最突出最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在2550之间，高于50的很少。 生长发育迟缓：患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，以后体格发育、语言发育、动作发育均较同龄小儿落后。,8,9,临床表现,特殊面容：为本病的特征性表现。表现为头颅小而圆，脸圆而扁平，鼻梁低平，眼裂小而向上外倾斜，眼距宽，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆之名由此而来），耳小，耳位低，耳廓畸形。 四肢表现：由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯手，指短，第5指常内弯，短小或缺小指中节。,10,11,A：眼外侧上斜，鼻梁低平 B：内眦赘皮 C：通贯掌 D：拇趾与第二趾间距增大 E：小指短,12,临床表现,其他表现：腹肌张力低下而膨胀，常有脐疝，约 12以上的患者有先天性心脏病如室间隔缺损、消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠等。男性患者常有隐睾，女性患者通常无月经，基本无生育能力。易患各种感染、白血病等。,13,染色体核型分析,可分为三型： 标准型，即47，21； 嵌合型即4647，21； 易位型,14,细胞遗传学检查：标准型,典型的21三体几乎都是新发生的，与父母的核型无关，它是减数分裂时不分离的结果。染色体核型为47，XY或XX，21。此类型最常见，约占90%-95。这条额外的21号染色体来自双亲之一的生殖细胞 常见核型有： 47,XX,+21 单纯三体，女性 47,XY,+21 单纯三体，男性,15,16,细胞遗传学检查：嵌合型,占1，有两个或两个以上的细胞系，它们是合子后有丝分裂不分离的结果。患者体内一部分细胞正常，另一部分细胞内多一条21号染色体。其主要症状表现和病情轻重取决于异常细胞与正常细胞之间的比例，一般较纯合的21一三体染色体综合征为轻， 常见核型:46，XX（XY）47，XX(XY),+21， 嵌合体,17,细胞遗传学检查：易位型,约35，表现为46条染色体,但实际有47条染色体的遗传物质,额外的21号染色体被易位或附着于另一条染色体上. 包括D/G（即D组的13或14或15号染色体与21号染色体联接在一起）或G/G（即G组的22号染色体与21号染色体联接在一起）易位。 t (14；21) 为最常见的易位类型 t(21；22) 为第二种最常见的易位,18,罗伯逊易位,46，XX，-13，+t(13q21q)13/21易位型先天愚型,19,诊断与鉴别诊断,确诊：染色体核型分析 鉴别诊断： 先天性甲状腺功能低下：有颜面黏液水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘、腹胀等 测血清TSH、T4及染色体核型分析,20,治 疗,药物治疗： 目前尚无特殊、确切的药物治疗方法。可选用某些促进脑细胞代谢和营养的药物，诸如脑活素、谷氨酸、一氨酪酸、胞二磷胆碱等，但不能根本上解决疾病的治疗。 对症治疗： 患儿由于存在先天异常，同时容易继发和并发各种感染或疾病，应根据每一患儿的情况、进行适当治疗。,21,治 疗,护理和训练 ：目前，对21一三体综合征虽还不能有效治疗，但经细心照料和适当训练，有可能使病人得到进步和提高。,22,遗传咨询,对于典型的21三体来说，已经有一个患儿并不增加再出生一个患儿的风险，大约12的病例是新发生的 ，12则是由于双亲之一有平衡易位引起的。 Dq21易位携带者若是母亲，分娩易位型患儿的风险为1015，如为父亲，则风险为5或更小些。21q22q易位的情况与之大体相同， 21q21q平衡易位携带者的后代100均是三体征患儿。携带者不宜生育。,23,预防,预防患儿出生： 对可能分娩21一三体综合征的高危孕妇，通过采集绒毛或羊水，染色体显带核型分析确定诊断。通过产前诊断，可预防患儿出生。,24,产前筛查适应范围,35岁以上的孕妇 已生过先天性痴呆儿的孕妇 有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇 已生过代谢病儿的孕妇 家庭中有伴性遗传病史的孕妇 妊娠前3个月用过致畸药物的产妇 妊娠前3个月内有病毒感染史的孕妇 任何关注胎儿健康的孕妇,25,产前筛查,DS的出生前诊断是通过绒毛膜取样（CVS）或羊膜腔穿刺（AC）完成，但这些侵害性方法诱发自发性流产的危险为0.51.5%。 先天愚型检测盒美国最新科技产品；快速、一步法检测唐氏综合症试剂盒，10分钟出结果；标本材料为全血、血浆或血清；准确性高 。,26,苯丙酮尿症 （PKU）,27,病 因,苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。 系常染色体隐性遗传。 主要表现：智力低下，色素减少及癫痫样发作。,28,发病率,我国：1/16500 美国：1/14000 日本：1/60000 BH4缺乏（四氢生物蝶呤）： 占15%,29,发病机制,30,临床表现,36个月出现症状 外观：皮肤、毛发、虹膜色泽变浅 神经系统：神经行为异常、肌张力改变、惊厥、智能落后 1/4病人发生EP，80%EEG异常 尿有鼠臭味，呕吐、湿疹,31,32,实验室检查,新生儿筛查： PA增高，0.24mmol/L(4mg/dl)。 正常PA浓度0.060.18mmol/L. 血PA测定： PA1.20mmol/L（20mg/dl）,33,实验室检查,尿三氯化铁、二硝基苯肼试验： 用于较大儿童，新生儿注意假阴性 头颅CT：可有脑皮质萎缩 尿蝶呤图谱分析：测定尿中的新蝶呤和生物蝶呤的含量,鉴别各型PKU,34,治 疗,越早越好！如6M，智力低下 控制PA摄入：至青春期后 维持血PA： 0.120.6mmol/L（210mg/dl） 特制的低苯丙氨酸奶粉 不吃鱼、肉、蛋！ 以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,35,治 疗,正常供给PA ： 2个月 5070mg/kg/d 36个月 40mg/kg/d 2岁 2530mg/kg/d 4岁以上 1030mg/kg/d PA正常后，可吃母乳 BH4缺乏者，还应补充 BH4 、 5-羟色酸、 L-DOPA ， 不需饮食控制,36,先天性甲状腺功能低下症,37,甲状腺的解剖结构,胎龄第4周出现。 甲状腺下移，第8周到达颈部前下方。 出生时甲状腺重约1.5克，成人1520克。 甲状腺滤泡是其基本功能单位。,38,甲状腺激素,甲状腺激素主要有甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸(T3)两种，另外，甲状腺也可合成极少量的逆-T3(rT3)，它不具有甲状腺激素的生物活性。 T3的代谢活性为T4的34倍。 血循环中的甲状腺素极大部分与甲状腺结合蛋白、结合前白蛋白、白蛋白结合，仅0.03%T4和0.3%的T3为游离状态.,39,甲状腺激素合成与释放,40,甲状腺素合成和释放的调节,下丘脑垂体甲状腺轴： 下丘脑：分泌TRH 垂体：分泌TSH 甲状腺：分泌T3、T4 负反馈：T4可负反馈降低垂体对TRH的反应性，减少TSH的分泌。,下丘脑 TRH,垂体 TSH,甲状腺 T3、T4,41,甲状腺素的主要生理功能,促进新陈代谢。 促进蛋白的合成。 促进糖的吸收，糖原分解和组织对糖的利用。 促进脂肪分解和利用。 促进组织、细胞的生长发育和成熟。 促进中枢神经系统的发育。,42,我国各大城市先天甲低发病率,43,分 类,散发性：发病率约1/7000。 地方性：发病率明显下降。,44,病 因,甲状腺不发育或发育不全：是主要原因。女孩两倍于男孩。 甲状腺素合成途径缺陷：可发生在碘的转运和氧化、碘与酪氨酸结合、甲状腺球蛋白的合成和水解、甲状腺激素的脱碘等任一过程。为常染色体隐性遗传病。 TSH缺乏：以TRH不足所致多见。,45,病 因,甲状腺或靶器官反应性低下：前者是甲状腺细胞质膜上的Gs a蛋白缺陷，使cAMP生成障碍而对TSH不反应。 碘缺乏 新生儿暂时性甲状腺功能低下,46,临床表现,以女孩多见，发病早晚与病情轻重程度取决于甲状腺组织及功能的多少。无甲状腺患儿于生后1-3个月内即出现症状，有部分腺体者多在6个月后，偶可至4-5岁后才渐显症状。 新生儿期症状：非特异性生理功能低下 三超: 过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟 三少: 少吃、少哭、少动 五低: 体温低、哭声低、血压低、反应低、肌张力低,47,临床表现,典型体征： 生理功能低下：如怕冷、体温低、无汗、少动、呼吸及脉搏缓慢、血压偏低、心率慢、肌张力低下、腹大伴脐疝等。 智能发育落后：反应迟钝、呆笨，语言滞后。 生长发育落后：身材矮小、四肢短而躯干相对长、头大、颈短、出牙及囟门闭合延迟等。 特殊面容：两眼距离增宽、鼻梁扁塌、鼻翼肥大、唇厚、舌大而宽、前额皱纹、眼睑水肿等。,48,甲状腺功能低下,49,地方性甲状腺功能低下,神经性综合症：共济失调、瘫痪、智能低下。 粘液水肿性综合症：生长发育和性发育落后、粘液水肿。,50,辅助检查,新生儿筛查 血清T3、T4、TSH测定 TRH刺激试验 骨龄测定 放射性核素检查 心电图：低电压、P-R间期延长,51,52,诊断要点,临床表现：有生理功能低下、智能发育落后、生长发育迟缓和特殊面容。 实验室检查：骨龄落后于实际年龄；血清T3、T4测定低于正常范围；甲状腺碘131吸附率测定低于20；血清促甲状腺激素水平升高；,53,鉴别诊断,佝偻病 21-三体综合征 先天性巨结肠 骨骼发育障碍的疾病：骨软骨发育不良、黏多糖病,54,治 疗,甲状腺素终生治疗 L-甲状腺素 用药应根据甲状腺功能及临床表现进行调整 TSH正常，T4正常偏高 临床表现 随访： 开始： 2周 T SH、T4正常：3个月 12年后： 6个月,55,L-甲状腺素替代治疗剂量,56,治疗前,治疗后,57,预 后,预后与开始治疗的时间密切相关。 如果出生后14个月内开始治疗，预后较佳，约80%的患儿会有正常的发育和智力。 如果未能及早诊断而在6个月后才开