替加环素治疗多重耐药菌感染ppt课件

替加环素-海正力星能有效治疗多重耐药菌感染吗？,内 容,流行病学资料 替加环素的特点及疗效 海正力星与原研的比较 小结,流行病学资料,MDR、XDR、PDR细菌已成为全球关注的焦点,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致治疗困难及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3,新药数量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2. /world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,抗生素应用带来的耐药问题,未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化 而不是只针对病原体的治疗药物本身！,Hoban DJ. Clinical cornerstone 2003,19th Century: No antibiotics,21st Century: The end of antibiotics?,20th Century: Antibiotics as “miracle drugs”,2011 CHINET 耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布,2011年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,浙江省人民医院2012年 1072株肺炎克雷伯菌对常用药物的药敏试验检测结果,2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2011年CHINET 15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%）,对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率60%,2011年CHINET各医院泛耐药株数,替加环素的特点及疗效,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,在9 位上增加甘氨酰胺基,增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌/耐药的G-/耐药G+） 避免了四环素类的耐药机制（核糖体保护、外排泵机制） 通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,替加环素的作用机制,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,替加环素,替加环素药代动力学特性分布,海正力星的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,1.海正力星(注射用替加环素)产品说明书 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,替加环素：药代动力学特性抗生素后效应(PAE),替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,1,1,2,替加环素：药代动力学特性代谢和排泄,代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10% 排泄 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性,1.海正力星(注射用替加环素)产品说明书.,胆汁/粪便,尿,其它,尿,其它,替加环素的抗菌谱,6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011. 9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. 10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,替加环素对G-菌的抗菌活性,14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.,替加环素对G+菌的抗菌活性,MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌； MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 ； MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.,临床治愈率(%),ME人群,CE人群,m- mITT人群,替加环素与亚胺培南/西司他丁的临床治愈率相当,594/685,607/697,441/512,442/513,506/631,514/631,替加环素治疗cIAI,95% CI： -0.4 % (-4.1%to3.3%),15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,95% CI： 0.0 % (-4.5% to 4.4%),95% CI： -1.3 % (-5.8% to 3.2%),P 0.0001 非劣效比较,替加环素治疗不同疾病类型的cIAI,复杂性 阑尾炎,复杂性 胆囊炎,腹腔 脓肿,肠穿孔,复杂性 憩室炎,胃/十二指肠穿孔,腹膜炎,其他,234 263 262,70 69 74,40 35 51 45,38 29 51 40,23 30 32 42,23 23 25 25,16 18 18 20,2 3 3 5,n=,治愈率(%),N=,替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率,95% CI： 1.1 % (6.8 % to 4.6 %),95% CI： 2.5% (6.4% to 11.4%),95% CI： 0.7% (17.0% to 18.8%),95% CI： 2.0% (17.0% to 21.8%),95% CI： 0.4 % (22.1 %to 21.7%),95% CI： 0.0% (20.6% to 20.6%),95% CI： 1.1% (27.4% to 23.8%),95% CI： 6.7% (56.6% to 60.0%),15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,替加环素治疗cIAI的细菌清除率,微生物结果(%),替加环素与亚胺培南-西司他丁的细菌学清除率相当,441/512,442/513,60/512,11/512,3/513,68/513,清除,持续感染,二重感染,95% CI: 0.0 % (-4.5 % to 4.4 %),P 0.0001 非劣效比较,15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,替加环素治疗重症cIAI临床疗效,治疗成功率(%),成功率包括治愈和改善，治愈指感染症状完全缓解，改善指感染症状有所改善但未达到完全缓解,替加环素有效治疗重症腹腔内感染，治疗成功率达75%,201/267,n=71,n=129,164/215,16.Eckmann C et al. Chemotherapy. 2011;57:275284,替加环素治疗CAP临床治愈率与左氧氟沙星相当,替加环素治疗CAP的临床治愈率均在80%以上,Tanaseanu C et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:329-338.,ME人群,m-mITT人群,ME：微生物可评估；m-mITT：微生物修正意向治疗,替加环素治疗伴随其它基础疾病CAP患者疗效,替加环素治疗伴随充血性心力衰竭、糖尿病、COPD等其它基础疾病的CAP患者同样有效,临床治愈率(%),22/22,14/21,34/35,28/37,26/32,23/30,Tanaseanu C et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:329-338.,227/263,226/259,101/116,106/116,24/30,19/23,9/9,4/4,替加环素,万古霉素-氨曲南,替加环素 治疗cSSSI疗效,9/9,4/4,临床治愈率(%),227/263,226/259,101/116,106/116,24/30,19/23,9/9,4/4,软组织感染,脓肿,感染性溃疡,烧烫伤,其他,9/9,4/4,Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,95% CI：-0.9 % (-7.1 % to 5.2 %),95% CI： -4.3 % (-13.2 % to 4.5 %),95% CI：-2.6 % (-25.0 % to 22.4 %),95% CI： 0.0 % (-37.1 % to 37.1 %),95% CI：0.0 % (-60.4 % to 60.4 %),不同疾病类型的cSSSI的临床治愈率,替加环素,万古霉素-氨曲南,替加环素治疗伴有合并症的cSSSI临床疗效,60/83,65/85,22/29,21/28,19/23,伴发糖尿病,伴发周边血管疾病,伴发基线菌血症,21/24,Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,临床治愈率(%),95% CI：-4.2 % (-18.0 % to 9.8 %),95% CI：0.9 % (-23.1 % to 25.0 %),95% CI：-4.9 % (28.9 % to 19.1 %),细菌清除率(%),25/32,25/33,25/27,8/8,4/5,24/29,大肠埃希菌,MRSA,脆弱拟杆菌,化脓性链球菌,30/32,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,粪肠球菌 (非万古霉素耐药),22/24,14/16,6/7,21、Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,无乳链球菌,7/8,11/13,咽峡炎链球菌,14/16,27/30,替加环素治疗cSSSI不同致病菌的细菌清除率,替加环素不良反应发生率低,a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中,常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐,1.海正力星注射用替加环素)产品说明书,收集对碳青霉烯类抗生素敏感性下降肺炎克雷伯菌25 株，E test 法测定10 种抗菌药物的MIC 值。,未发现对多粘菌素E 和替加环素耐药的菌株,中国卫生检验杂志2012 年第22 卷第6 期P1420-1422,2000 -2005 年在北美、拉丁美洲和欧洲的医学中心共收集104 株产碳青霉烯酶( 丝氨酸和金属内酰胺酶) 的肠杆菌科