2011丙肝最新进展课件

2011 46th EASL 丙肝领域最新进展,2011 EASL丙肝领域的两大焦点,小分子化合物的研究进展 派罗欣是三联方案的基石 小分子化合物的临床意义显著提高SVR率 小分子化合物面临的问题安全性、耐药性 未来临床治疗方案的优化策略 全面探讨宿主基线因素IL28B的临床意义 IL28B是最强的基线预测因素 病毒学应答才是RGT策略中指导临床治疗的关键,13,20,3,49,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,总体,小分子化合物,研究摘要数量,派罗欣相关研究,Peg-IFN alfa-2b相关研究,EASL 2011研究摘要统计,目前丙肝临床治疗的标准方案,Peg-IFN,利巴韦林,1. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中华肝脏病杂志, 2004; 12(4): 194-8. 2. Ghany MG, et al; American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2009; 49(4): 1335-74. 3. Crax A. J Hepatol, 2011. Epub ahead of print,？,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,派罗欣 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,派罗欣联合方案是治疗慢性丙肝的里程碑,SVR率 RR, 95% CI,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,Ma Line et al.,Chen Meihong et al.,Jiang Tianjun et al.,Liu Yinghui et al.,亚组汇总分析,P0.0001,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,3.04 1.55, 5.96,2.74 1.34, 5.62,1.55 0.99, 2.42,2.78 1.30, 5.94,2.26 1.56, 3.26,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的 SVR率显著优于普通IFN,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,荟萃分析,PEG-IFN -2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P0.0001,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,Fan Wanhu et al.,Zhou Bingxi et al.,Yu Shuli et al.,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,2.26 1.56, 3.26,1.24 0.86, 1.77,1.91 0.90, 4.06,1.00 0.68, 1.46,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,SVR率 RR, 95% CI,荟萃分析,派罗欣Cochrane荟萃分析 循证等级最高的分析方法,基因2/3型 (5项研究汇总),基因1/4型 (6项研究汇总),总体患者 (8项研究汇总),Risk Ratio,Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.,1.2,1.4,1.6,派罗欣疗效更好,Peg-IFN-2b疗效更好,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,RR=1.21, 95% CI (1.03-1.42),RR=1.11, 95% CI (1.02-1.22),RR=1.11, 95% CI (1.04-1.19),派罗欣对所有基因型患者的临床疗效均显著优于PEG-IFN -2b,中国慢性丙肝患者采用派罗欣 规范治疗均可获得良好的疗效,1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2006; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 8. 中华传染病杂志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2008; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,派罗欣+RBV治疗48周,56.5%,60%,80.55%,70.83%,88.1%,75%,76%,62.7%,65.7%,79%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,SVR (%),46,30,36,24,48,20,154,102,70,100,派罗欣/RBV/DAA三联治疗,派罗欣/RBV联合方案,未来中国丙肝治疗方案的发展趋势 三联方案为难治性患者带来福音,普通初治患者 基因1型48周 基因2/3型24周,合并难治性因素的初治患者,既往治疗无效患者,Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 9911000,受体结合和细胞内吞,融合和脱壳,转运和释放,(+) RNA,翻译和多聚蛋白合成,RNA replication,病毒颗粒装配,膜结构网络,内质网内腔,内质网内腔,LD,* 在HCV生存周期中的作用尚未阐明,NS5A*抑制剂,目前在研的小分子化合物类型 及其作用靶点,目前在研的主要小分子化合物,Pawlotsky JM. Hepatology 2011 epub ahead of print Zeuzem S. CCO slide set,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,？,Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究（初治患者）,随访 24 周,随访 24 周,随访 24 周,安慰剂 + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,T12/ PR48,Peg IFN-2a + RBV,派罗欣 + RBV,周,48,0,24,12,8,派罗欣 + RBV,No eRVR; Peg IFN-2a + RBV,T8/ PR48,SOC,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,非eRVR; 派罗欣 + RBV,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract 211.,TVR组的设定疗程： 患者达到eRVR (第412周HCV RNA维持阴性) 则接受总共24周治疗 患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周,派罗欣 + RBV,非eRVR; 派罗欣 + RBV,慢性丙肝初治患者, G1, N=1095,ADVANCE研究 三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例 (%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,ADVANCE研究 三联方案的不良事件停药率明显上升,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.,1.4,0.8,0.5,3.3,0,0.6,0,2,4,6,8,10,皮疹停药,贫血停药,患者比例 (%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,7,8,4,总体停药,a 获得eRVR的患者29周时，随机分组，在24周时停止治疗，或继续派罗欣+RBV治疗直至48周 eRVR = 第412周HCV RNA维持阴性 TVR = telaprevir,Sherman KE, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract LB-2.,慢性丙肝初治患者, G1, N=540,派罗欣 + RBV,24周停止治疗/ 随访,随访,随访,TVR + 派罗欣 + RBV,eRVR,非eRVR,48,0,24,12,72,20a周,继续派罗欣 + RBV 治疗至48周,继续派罗欣 + RBV 治疗至48周,Telaprevir相关III期研究 ILLUMINATE研究（初治患者）,（周）,88,92,72,2,6,8,0,20,40,60,80,100,总体,24周疗程,48周疗程,患者比例 (%),SVR,复发,ILLUMINATE研究 三联方案可以获得良好的临床疗效,Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.,389/540,149/162,140/160,3/154,9/159,36/469,ILLUMINATE研究 三联方案的不良事件停药率明显上升,12,7,2,0,3,6,9,12,15,停用TVR,在TVR治疗期间的停药比例 (%),任何AE,皮疹,贫血,7,1,1,停用所有药物,N=540,Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.,Boceprevir相关III期研究 SPRINT-2研究（初治患者）,Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) abstract LB-4,BOC RGT N=368,BOC + SOC N=366,TW 824 HCV RNA维持阴性,TW 824 HCV RNA detectable,安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk,随访 24 wk,（周）,12,24,48,72,28,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk,SOC N=368,随访 24 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,0,4,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wk,PEG + RBV 4 wk,PEG + RBV 4 wk,PEG + RBV 4 wk,安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 20 wk,慢性丙肝初治患者，G1，N=1097,BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d); RGT = response-guided therapy,随机分组；队列1 = 938例非黑人患者; 队列2 = 159例黑人患者,SPRINT-2研究 病毒学应答和复发率,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.,美国黑人,除黑人外的其他人种,SPRINT-2研究 Safety,5种治疗中最常见的不良事件,2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.,三联方案治疗初治患者的研究汇总,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.,*：三联用药组联合计算；#：在TVR用药期间,随访,随访,随访,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,T12/PR48 n=266,0,12,24,36,48,72,PR48 (SOC) n=132,T12/PR48* n=264,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662,既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10） 包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗,周,Week 4 16,*,Vertex press release, September 7th, 2010. Available at: /releasedetail.cfm?ReleaseID=505239,Telaprevir相关III期研究 REALIZE研究（复治患者）,p0.0001,p0.0001,p0.0001,22/132,346/530,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,171/266,175/264,17%,64%,66%,65%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR HCV RNA 25 IU/mL,SOC,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,T12/PR48联合统计,REALIZE研究 三联方案的SVR率显著提高,REALIZE研究 各患者亚组的SVR率显著提高,83%*,59%*,29%*,88%*,54%*,33%*,24%,15%,5%,0,20,40,60,80,100,既往复发患者,既往部分应答患者,既往完全无应答患者,SVR (%),T12/PR48,PR诱导T12/PR48,SOC,121/145,29/49,21/72,* p0.001 vs. SOC,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,124/141,16/68,26/48,4/27,25/75,2/37,Boceprevir相关III期研究 RESPOND-2研究（复治患者）,BOC RGT,BOC + SOC,安慰剂 + PEG + RBV 12 wk,TW 8 HCV RNA转阴,BOC + Peg IFN-2b + RBV 32 wk,PEG + RBV 4 wk,TW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴,PEG + RBV 4 wk,安慰剂 + Peg IFN-2b + RBV 44 wk,随访 24 wk,（周）,12,24,48,72,36,BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wk,PEG + RBV 4 wk,SOC,随访 36 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,随机分组 1:1:1 既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者 BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCV RNA下降2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性）,0,4,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403,RESPOND-2研究 三联方案的SVR率显著提高,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.,（周）,48,0,72,慢性丙肝既往治疗无效患者*, G1,N=201,派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d +安慰剂 (从第5周开始),Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣 180 g/wk + RBV 1000-1200 mg,36,4,PEGASYS +RBV,8,24周随访,24周随访,A,B,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366),*既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。,Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型 既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者,Boceprevir联合派罗欣方案能够 显著提高既往治疗无效患者的SVR率,派罗欣/RBV,派罗欣/BOC/RBV,SVR（%）,P0.0001,1/20,17/36,13/47,69/98,21,5,28,64,47,70,0,10,20,30,40,50,60,70,80,总体,无应答,复发,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366),三联方案治疗复治患者的研究汇总,Zeuzem et al, EASL 2011, oral. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366),*：三联用药组联合计算；#在TVR用药期间直至第16周,既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但疗程中始终为阳性）； 完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10）,3844,1721,初治患者,6375,5966,复治患者,ADVANCE/ SPRINT-21,2,RESPOND-2/ REALIZE3,4,ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE1,5,RESPOND-2/ REALIZE3,4,1. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4) 2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211) 3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216) 4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529) 5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2),BOC和TVR三联方案可以显著提高 基因1型初治或复治患者的SVR率,SVR (%),0,20,40,60,80,100,三联方案,常规方案,SVR (%),三联方案,常规方案,TVR和BOC三联方案研究总结,初治患者 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗可以显著提高SVR率 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗期间不良事件发生率显著上升 既往治疗无效患者 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗既往治疗无效患者具有最高的SVR率 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗期间发生不良反应导致停药的比例最低 Boceprevir联合派罗欣/RBV三联治疗基因1型既往治疗无效患者能够取得良好疗效,今后有更多的小分子化合物加入三联方案 如何控制耐药突变将是关键问题,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,更多种类 HCV DAA,Peg-IFN,利巴韦林,HCV DAA：抗HCV小分子化合物,？,病毒产生耐药性是一个动态过程,病毒耐药性是对临床抗病毒药物的敏感性降低 病毒耐药现象的出现并非“有”或“无”的变化，多数情况下是一个连续演化的过程,敏感性更强,耐药性更强,Winters B et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 26-34 Sarrazin C 317: 660-662,耐药性对病毒存活的意义,改变药物靶向的病毒酶结构从而降低药物敏感性 获得对药物的耐受性耐药突变 但是病毒也因此而丧失了某些生物活性 为了维持病毒的存活就必须有补偿突变 若只是获得耐药性但丧失功能病毒就失去了生物学活性 只有在获得耐药性的同时维持生物学活性才能形成真正的耐药突变病毒株,耐药性与生物学活性,耐药突变病毒最终形成必须具备 耐药性（对抗病毒药物的敏感性下降） 生物学活性 (维持病毒正常的增殖能力) 病毒耐药突变对其正常生物学活性的影响程度与抗病毒药物的作用靶点、药物类型等因素有关 病毒耐药突变对其正常生物学活性的影响程度越大就必然需要发生更多的补偿突变来维持病毒的正常生物学活性,敏感病毒,自然产生的耐药突变病毒,新出现的耐药突变病毒,时间,药物浓度,小分子抗病毒药物（DAA） 例如： NS3/4A 蛋白酶抑制剂,开始治疗,耐药突变同时发生补偿突变的病毒,HCV RNA,小分子耐药变异产生的过程,4 MU,3 MU,2 MU,1 MU,0 MU,0 MU,1 MU,2 MU,3 MU,4 MU,病毒复制、增殖,病毒产生耐药性的基因屏障,已经获得的突变,获得耐药性还需要发生突变的次数,病毒发生耐药突变后为了维持活性需要发生补偿突变的次数越多，这种药物的耐药屏障就越高,目前在研的小分子药物靶点,NS3、NS4A和NS5B是临床研究最为深入的抗病毒靶点,C,E1,E2,p7,NS2,NS4B,NS5A,NS3 双功能 蛋白酶/解旋酶,NS5B RNA依赖的 RNA多聚酶,蛋白酶,RNA 多聚酶,Sarrazin C 138: 44762,NS4A,NS3,NS5B,1 MU,蛋白酶抑制剂的耐药突变,HCV PI的耐药屏障很低；为了确保治疗成功必须与PEG-IFN/RBV联用,HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI) 的耐药屏障,已经获得的突变,获得耐药性还需要发生突变的次数,基线,停药 14天,停药之后 710天,停药之后 37个月,中位值log10 HCV RNA,用药期间,停药之后,IC50变化倍数,WT,WT,155,36,36,WT,155,54,36/155,156,156,36,155,54,36/155,WT,1,3.5,9,12,71,466,781,Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 176777,HCV蛋白酶抑制剂单药治疗将 快速产生病毒耐药现象,派罗欣作为抗病毒治疗基础用药 在病毒抑制过程中发挥重要作用,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,PEGASYS 180 g qw,HCV RNA 检测限,血药浓度,HCV RNA 病毒载量,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,小分子化合物,时间 (小时),3 MU,多聚酶发生补偿突变,多聚酶发生耐药突变,多聚酶发生补偿突变,NS5B核酸多聚酶抑制剂的耐药屏障,已经获得的突变,获得耐药性还需要发生突变的次数,不同类型小分子化合物对HCV的耐药屏障存在差异,未治疗,对照组,Mericitabine,1x IC50,10x IC50,15x IC50,NS5B核苷类抑制剂,与核苷类抑制剂 mericitabine在 10x和15x IC50条件下孵育，未出现耐药克隆,HCV-796,1x IC50,10x IC50,15x IC50,NS5B非核苷类抑制剂,与非核苷类多聚酶抑制剂HCV-796在1x, 10x and 15x IC50条件下孵育，出现耐药克隆,Telaprevir,1x IC50,10x IC50,15x IC50,NS3/4A蛋白酶抑制剂,与蛋白酶抑制剂telaprevir在1x, 10x and 15x IC50条件下孵育，出现耐药克隆,McCown MF, et al. Antimicrob Agnets Chemother 2008; 52: 160412,McCown M, et al. EASL 2009; Abstract 960 (poster),Danoprevir,1x EC50,10x EC50,未治疗,15x EC50,克隆染色,3周,+ 抗病毒治疗, + G418,Mericitabine 1x EC50,Mericitabine 10x EC50,Mericitabine 15x EC50,与高浓度 (10x EC50) mericitabine孵育,与不同浓度danoprevir孵育,与低浓度 (1x EC50) mericitabine孵育,体外研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低,（天）,中位值 log10 HCV RNA (IU/mL),检测限,Danoprevir/mericitabine,Morcos P, et al. AASLD 2009; Abstract 1594 (poster),体内研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低,（周）,48,0,24,Mericitabine 1000 mg bid + 派罗欣 + RBV,派罗欣 + RBV,派罗欣 + RBV,* eRVR (在4-22周，HCV RNA 15 IU/mL),停止治疗,获得eRVR的患者*,未获得eRVR的患者*,Pockros et al, EASL 2011, late-breaker oral,36,JUMP-C研究Mericitabine+派罗欣+RBV治疗G1/4初治患者,Mericitabine：罗氏RG7128,慢性丙肝初治患者, G1/4,N=166,随着更多的小分子药物进入临床 慢性丙肝的治疗方案将日趋多样化,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,更多种类 HCV DAA,Peg-IFN,利巴韦林,利巴韦林,?,?,Peg-IFN,HCV DAA,HCV DAA,HCV DAA：抗HCV小分子化合物,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,以派罗欣为平台的丙肝联合治疗方案,病毒抑制 更高效更广谱,更高的耐药屏障,未来派罗欣仍是 丙肝治疗方案的基础用药,全面探讨宿主基线因素IL28B的临床意义,IL28B临床意义解读,人类IL28B基因存在单核苷酸多态性 IL28B基因多态性是最强的基线预测因素 IL28B基因多态性并非唯一决定性因素 病毒学应答才是RGT策略中指导临床治疗的关键,人类遗传基因多态性与SNP,人类遗传基因存在各种差异 单核苷酸多态性（SNP）是基因多样性的一种形式 SNP是DNA序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，在人群中这种变异的发生频率至少大于1,IL28B基因多态性 与慢性丙肝疗效密切相关,应答患者,无应答患者,单核苷酸多态性 C 或 T,全基因组关联研究（GWAS）针对rs12979860 C等位基因多态性进行遗传药理学分析，发现其在所有人种中均与SVR有极为显著的关联（P0.001）,Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.,IL28B基因,rs12979860在19号染色体上19q13，位于编码IFN-3基因的上游 IL28B与附近的IL-28A (IFN-2)、IL-29 (IFN-1)形成了一个细胞因子基因簇 RNA病毒感染可能诱导这3种基因表达细胞因子,Asselah T. J Hepatol, 2010; 52: 452-454.,IL28B基因SNP多态性的检测,1、采集标本、固定、冷藏,2、基因组DNA抽提、纯化,3、对特定SNP位点PCR扩增,4、 PCR产物测序,多变量回归分析模型，数据源于1550例基因1型临床患者 IL28B rs12979860基因多态性的SVR预测优势比值大于其他传统的预测因子,Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129.,在基因1型患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值,SVR,未获得SVR,TT,TC,CC,p=1.06 x 1025,n=102,n=433,n=336,TT,TC,CC,n=70,n=91,n=30,TT,TC,CC,n=14,n=35,n=26,TT,TC,CC,n=186,n=559,n=392,p=2.06 x 103,p=4.39 x 103,p=1.37 x 1028,白人,美国黑人,西班牙裔,总体,SVR (%),Ge D, et al. Nature 2009; 461: 399401,IL28B rs12979860 CC型患者的SVR率 显著高于TT/TC型患者,患者的IL28B基因型与整个疗程中的病毒学应答都密切相关,Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010; 139: 1209,37,31,14,TT,CT,CC,复发,5,5,28,RVR,6,129,29,556,115,406,28,38,87,cEVR,35,123,210,559,354,407,51,56,92,EOTR,59,115,283,509,345,374,22,59,89,283,48,345,27,33,69,SVR,38,139,196,596,301,436,白人基因1型初治患者用PEG-IFN/RBV治疗48周,=,n,N,0,20,40,60,80,100,患者比例 (%),多变量回归分析模型，数据源于92例中国患者 IL28B rs12979860基因多态性的SVR预测优势比值大于其他传统的预测因子,在中国患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值,Liao XW, Zhang XX, et al. Antivir Ther. 2011; 16(2): 141-7.,IL28B基因多态性对中国慢性丙肝患者的病毒学应答具有显著影响,78.5%,68.3%,38.5%,20.0%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,ETR,SVR,患者比例（%）,非CC型,CC型,IL 28B rs12979860基因型,p=0.0044,p=0.0046,Liao XW, Zhang XX, et al. Antivir Ther. 2011; 16(2): 141-7.,SPRINT2研究与RESPOND2研究中IL28B结果的探索性分析,方法：运用多因素回归分析（MLR）评估IL28B作为治疗4